胃肠道不仅是机体重要的消化和吸收器官，也是重要的内分泌器官。胃肠道作为外分泌器官，主要司分泌消化液之职；同时，胃肠道黏膜还分布着各种内分泌细胞，它们所分泌的特异性激素被统称为胃肠激素。研究发现，从胃到大肠的黏膜层内散在分布着四十多种内分泌细胞，胃肠内分泌细胞的总数超过体内其他所有内分泌腺中内分泌细胞的总和，所以胃肠道也被认为是人体最大、最复杂的内分泌器官。

按传统的激素理论定义，胃肠激素是指由消化道的内分泌细胞产生，通过血液循环传递，作用于机体各器官（主要是消化器官）上的靶细胞，发挥其生理调节作用的特殊化学物质。

20世纪初期，Bayliss和Starling发现了第一个胃肠激素——促胰液素。20世纪60年代，Gregory首先纯化了促胃液素并阐明其氨基酸结构，推动了胃肠肽类激素的研究。70年代以后，随着现代医学和生命科学的发展，胃肠道内分泌学也在逐步发展和完善，对胃肠道激素的定义也有了更新的认知和理解。人们认识到胃肠激素分布极为广泛，不仅存在于消化道，而且存在于体内其他器官；不仅产生于内分泌细胞，而且也可由神经细胞等非内分泌细胞合成；不仅通过血液循环，而且也通过外分泌、神经分泌、自分泌和旁分泌等方式传递。激素传递的体液信号首先作用于迷走神经的功能性受体，由迷走传入神经传送到中枢神经系统下丘脑，在那里进行翻译和整合。然后发出指令，通过迷走传出神经实现对各种生理活动的调节作用，如进餐后下丘脑就能即时感知食物的消化状况，并作出对胃肠运动和分泌等相应的反应。

胃肠激素不仅对消化系统的各种活动起调节作用，对机体多种生理功能，如体温调节，精神、行为等，以及肿瘤、胃肠道免疫与炎症以及某些神经系统疾病也有重要调节作用。更重要的是，胃肠激素可以直接作用于中枢神经系统。由血液携带的胃肠激素是胃肠道向脑内传递信号的重要化学物质，这些信号物质可以通过脑干的最后区（area postrema，AP）直接入脑，打破了传统的“血脑屏障”概念。AP位于延髓背侧，第4脑室底部水平、孤束核背侧核团，该结构缺乏正常的血脑屏障，血液供应丰富，对不能穿过血脑屏障进入其他脑组织的蛋白质和多肽有通透性。目前已知胃动素、瘦素（leptin）、酪酪肽（peptide YY，PYY）以及胰岛素等均可通过AP入脑而作用于脑干迷走复合体（dorsal vagal complex，DVC），进而影响迷走神经的传出功能。正是这一激素神经通路使外周的胃肠激素入脑而调节下丘脑神经元的活动，从而参与对胃肠运动、食欲及摄食功能的调节。可见，胃肠激素的概念，从其分布、作用和作用方式等方面均已超出了原来的范畴。当前主流的观念是，胃肠激素包括了存在于消化道，和（或）同时存在于非消化道的，可以通过多种途径传递信息的特殊化学物质。

胃肠激素的基本结构是氨基酸组成的直链多肽，其主要的生物学功能取决于所含的氨基酸的种类和位置；不同胃肠激素在相同顺序位置上的氨基酸相同的越多，则功能越接近。

已发现和鉴定的胃肠激素多达20多种，其中被认为起生理性调节和循环激素作用的激素有5种，分别是促胃液素（gastrin）、缩胆囊素（cholecystokinin，CCK）、促胰液素（secretin）、抑胃肽（gatric inhibitory polypeptide，GIP）和促胃动素（motilin）。其他包括肠胰高血糖素、表皮生长因子、尿抑素、胃抑制性多肽、促胰液素和血管活性肠肽等。上述胃肠激素由内分泌细胞分泌，通过血液循环作用于靶细胞，也可通过局部弥散等方式作用于其邻近的靶细胞，有些可能沿着细胞间隙弥散入胃肠腔内起作用。此外，有些胃肠激素作为支配胃肠的肽能神经元的递质而发挥作用。胃肠激素作为机体重要的体液性调节物质，其主要生理功能是与神经系统一起，调节消化系统自身的活动（如分泌、运动、吸收等）。胃肠激素分泌紊乱与临床上许多疾病的发生和发展有密切关系。

胃肠激素的生理功能主要有以下几方面：

胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用，有中枢和外周水平的调节；有刺激作用、抑制作用和双重作用。刺激胃酸分泌的有促胃液素（GAS）、促甲状腺释放激素（TRH）、酪神经肽（NPY）、胰抑素（PCT）、内源性鸦片样物质（DLS）和GRP。GAS激活胃壁细胞上的GAS受体而增加胃酸分泌；NPY对胃酸的调节是通过NPY受体介导的。PCT可能通过抑制生长抑素（SS）而增加胃酸分泌，GRP直接作用于G细胞上的受体而释放GAS。抑制胃酸分泌的胃肠激素有SS、NT、表皮生长因子（EGF）、甘丙肽（GAL）、酪酪肽（PYY）、降钙基因相关肽（CGRP）和抑胃肽（GIP）。SS是极强的胃酸分泌抑制剂，对壁细胞内的cAMP生成有抑制作用，不仅抑制G细胞分泌颗粒中GAS的释放，还直接抑制GAS的基因表达。EGF是通过减少壁细胞内cAMP含量致胃酸分泌减少。GAL有抑制GAS的作用。PYY可能通过收缩胃血管，减少胃黏膜血流，抑制胆碱能神经的途径完成抑制胃酸分泌的作用。GIP对胃酸分泌的抑制作用则是通过释放SS中介实现的。对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有CCK和VIP。CCK有两个受体：CCK-A 和CCK-B，前者通过内源性SS抑制胃酸分泌，后者即GAS受体，刺激胃酸分泌。VIP既能增加胃黏膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈双向作用。各胃肠激素对胃酸的调节相互制约以保持稳定。如GAS增加可反馈性促进SS释放，SS反过来可限制GAS的进一步释放。GRP是胃黏膜内非胆碱能神经元分泌的递质，既直接作用于G细胞释放GAS，也刺激D细胞释放SS，但G细胞对GRP的刺激反应更强，二者之间处于调节平衡状态，构成酸分泌的又一调节机制。

刺激胰液分泌的胃肠激素主要有促胰液素（Sec）和CCK。十二指肠内的酸度调节Sec分泌，Sec刺激胰导管细胞分泌水和 ，对胰酶分泌的作用相对较弱。CCK与之相反，主要刺激胰腺泡细胞分泌胰蛋白酶，对水和 的作用较小。GAS、VIP也有微弱刺激胰液分泌的作用。神经降压素（NT）可刺激胰腺分泌，与CCK和Sec有一定的协同作用。抑制胰液分泌的胃肠激素主要有胰高糖素（GL）、PYY、PP和SS。胰高糖素可抑制Sec、CCK刺激的胰腺分泌，肠腔内脂肪可促进PYY释放从而抑制胰液分泌，PYY及PP均可抑制基础胰液分泌及迷走神经刺激引起的胰液分泌。形态学研究指出，胰腺的内外分泌细胞间以及其毛细血管间有直接联系，内分泌激素可刺激或抑制外分泌，如GL、SS、PP可抑制外分泌，而胰岛素可增强CCK对胰酶分泌的刺激作用。此外，神经-激素调节胰腺外分泌理论也有重大突破，生理情况下CCK经迷走胆碱能神经通路刺激胰腺分泌，当迷走神经传入功能丧失后，局部的肠-胰神经通路可代偿性地调节胰酶分泌，如急性十二指肠扩张时，直接的肠-胰神经反射可抑制胰液分泌。胰液分泌的反馈调节理论也有重大进展，肠-胰反射反馈性调节餐后胰分泌。CCK释放肽（CCK-RP）已被分离鉴定出来，证实其参与餐后CCK的释放。黏膜下肠神经反射也可调控CCK-RP的释放。最近发现，多种物质作为激素或递质可抑制胰腺分泌，但它们并非直接作用于胰腺泡。

胃肠激素是胃肠运动调控的重要因素，其作用主要通过两个途径：其一，通过血液循环以内分泌形式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体；其二，经胃肠肽能神经释放递质，对胃肠运动起调控作用。CCK对胃肠道平滑肌的生理作用包括，通过神经介导或直接刺激胆囊收缩；通过神经介导致Oddi括约肌松弛；通过神经介导使胃松弛及排空延缓；引起剂量依赖性的下段食管括约肌（LES）松弛。促胃动素（MOT）可能是唯一只作用于消化间期而与进食无关的激素，对胃肠道平滑肌的作用也可分为直接作用或神经介导。MOT可加速葡萄糖的胃排空，而对脂肪餐的胃排空无影响。在消化间期，MOT呈周期性释放，引起胃和小肠产生消化间期移行性运动复合波（IMMC）Ⅲ相，诱发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动，对胃肠腔内容起清扫作用。PYY和NPY属同族肽，前者由小肠结肠内分泌细胞分泌，后者存在于肌间神经丛、黏膜下神经丛以及其他周围和中枢神经元上。依据受体亚型分布不同，PYY与NPY的作用也分为直接作用和神经介导，最终效应实际上反映了对平滑肌的直接收缩作用与抑制乙酰胆碱（ACh）释放之间的平衡。

胃肠道环行肌和纵行肌间的肌间神经丛有两类主要神经元，也受胃肠激素支配。一是含垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACA）/VIP，同时含NO合成酶；另一类含ACh，同时含速激肽、SP和神经激肽A（NKA）。两类之间无交叉。PACA/VIP/NOS神经元可以是中间神经元，也可以是支配环行肌的运动神经元，但对纵行肌支配较弱，其功能为抑制性，介导松弛，并抑制节律性收缩活动。ACh/SP/NKA神经元可以是中间神经元，或兴奋性运动神经元，对环行和纵行肌均有支配作用，引起平滑肌收缩，增加基础张力或节律性收缩幅度。中间神经元含SS，或5-羟色胺（5-HT）与肌间神经丛相联系，并通过其他神经元作用于平滑肌细胞。降钙素基因相关肽（CGRP）几乎全部是感觉神经元，阿片肽神经元具有调理性作用。胃肠蠕动初期SS释放，解除了对PACA/NP/NOS运动神经元的抑制，致环行肌松弛，纵行肌收缩，随后ACh/速激肽释放增加，引起环行肌收缩和纵行肌松弛，推进肠内容物，足见肠肌间神经丛支配胃肠运动是受胃肠激素所调控的。

主要表现为对胰岛素分泌的调节。消化食物时，胃肠所释放的胃泌素、促胰液素、缩胆囊素和抑胃肽能强烈刺激胰岛素的分泌；从小肠释放的抑胃肽不仅抑制胃液分泌和胃运动，而且有很强的刺激胰岛素分泌的作用。又如，胰多肽、生长抑素、血管活性肠肽等对促胃液素、胰岛素、胰高血糖素、生长激素的释放起抑制作用。胃泌素、缩胆囊素具有促进降钙素分泌的作用。

指一些胃肠激素具有刺激消化道组织的代谢和促进其生长的作用。例如，胃泌素能增加黏膜血流量，促进胃和十二指肠黏膜细胞的分裂分化、蛋白质合成，使黏膜增厚，从而促进其生长。又如小肠黏膜分泌的胆囊收缩素能促进胰腺内的蛋白质、核糖核酸和脱氧核糖核酸合成增加，对胰腺外分泌组织的生长起营养作用。

胃肠激素是血流应变性调节的重要因素。参与肠系膜血流调节的神经有三类，即交感、副交感和非肾上腺素能非胆碱能（NANC）血管舒缩神经。NANC主要是肽能神经，大多与经典的肾上腺素能或胆碱能递质共存，释放的胃肠肽有VIP、NPY、CGRP和SP等。NANC神经除释放递质直接作用外，还通过内皮细胞和肥大细胞释放血管舒张因子，间接作用于血管平滑肌。CGRP是NANC的主导多肽，起生理性血管舒张作用，VIP也是NANC递质，二者均参与胃肠道血流的应变性调节。大多数胃肠黏膜产生的肽类注入腹部循环，都有扩血管作用。餐后这些物质被释放而进入胃肠黏膜组织间隙，对餐后胃肠道充血有调节作用。

或称胃泌素，是第一个结构被阐明的胃肠激素，由17个氨基酸残基组成，编码基因为4100个碱基对，主要由胃窦部特殊分化的内分泌细胞（G细胞）分泌，在胃内食物刺激下分泌，可通过刺激分泌组胺的肠嗜铬样细胞，或直接刺激胃体黏膜壁细胞而增加胃酸和胃蛋白酶分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空，促进胃肠运动和胃肠上皮生长。胃泌素有营养作用，可促进结肠黏膜的生长，刺激组织的蛋白质、DNA和RNA的合成。研究进一步发现，胃泌素能增强结肠平滑肌的收缩，并可能是进食影响结肠运动的重要因素。实验证实，生理剂量的胃泌素可促进人的结肠运动，使人乙状结肠和直肠的峰电增加、腔内压增高。

又称胆囊收缩素，是一种肽类激素，1928年美国消化生理学家Ivy AC在研究胆囊收缩功能时发现。CCK与胃泌素末端的5个氨基酸顺序相同，具有同源性。CCK由小肠（主要是十二指肠、空肠）上部内分泌细胞在进食后产生并分泌，分泌CCK的细胞亦广泛分布于中枢神经系统。机体内的CCK具有多种分子结构形式，在各部位的作用不尽相同，主要作用是刺激胰液、胰酶分泌和胆囊收缩，使胃肠平滑肌兴奋和收缩，增强小肠和结肠运动，抑制胃排空，增强幽门括约肌收缩，松弛Oddi括约肌，促进胰外分泌部的生长，增加胰岛素分泌，调节胃的运动和肠蠕动，控制食欲。研究发现，CCK对人的结肠运动具有兴奋作用，可使结肠的节段性运动增强，外源性CCK可使乙状结肠内压力增高。CCK的分子形式有CCK-33和CCK-58，现已确定CCK-58是其主要形式。人工合成的CCK-58具有天然的全部活性。CCK有2型受体：CCK-A和CCK-B，后者主要存在于中枢神经系统。外周胃平滑肌也存CCK-B受体，迷走神经则两种受体都存在。CCK中的CCK-8存在于全肠的肠肌神经元中，静脉注射CCK-8可引起结肠运动增强，诱发肠易激综合征患者腹痛，推测原因可能是静脉注射CCK降低了肠易激综合征患者内脏痛觉感受器的阈值，或拮抗内源性鸦片物质的镇痛作用，使肠易激综合征出现腹痛。研究进一步发现，注射CCK-8后肠易激综合征患者结肠在移行性收缩时腔内压力高于正常对照组，最高可达到300mmHg （1mmHg = 0.133kPa）或更高，此时与肠易激综合征患者发生腹痛及肠蠕动增快时间相符。

是第一个被发现的人类胃肠肽类激素，为27肽，主要由分布于十二指肠、空肠的S细胞分泌，少量存在于回肠和胃窦，以内分泌方式发挥作用。促胰液素作用于胰岛上皮细胞膜上的特异受体，使细胞内cAMP浓度升高，促进水和磷酸氢盐分泌。主要生理作用是刺激胰液及胆汁中的HCO ₃ ⁻分泌，抑制胃酸分泌和胃肠运动，收缩幽门括约肌，抑制胃排空，促进胰外分泌部的生长。促胰液素除调节胰液分泌外，也影响胃肠运动功能，静脉注射促胰液素可以抑制CCK刺激的人和犬结肠运动，药理剂量时抑制直肠和乙状结肠运动。

1970年被Brown和Pederson发现并命名。抑胃肽是含有42个氮基酸的直链多肽，分布于十二指肠、空肠，因其抑制胃酸分泌的作用（肠抑胃素样作用）而被分离出来。主要生理作用是刺激胰岛素分泌，在起源于肠道的胰岛素分泌中是主要的刺激激素，故又被命名为葡萄糖依赖的促胰岛素多肽，同时还有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、抑制胃排空等作用。该肽是一种重要的代谢激素。其分泌受胰岛素的负性调节，故临床上可见胰岛素非依赖性糖尿病患者在口服葡萄糖或进食时血中抑胃肽明显升高。抑胃肽可通过刺激释放生长抑素达到对胃酸、胃蛋白酶分泌及胃肠道运动的抑制作用。临床上肥胖患者不能正常地负反馈抑制抑胃肽的释放，故可能因抑胃肽过度释放而致肥胖者出现高胰岛素血症。在肥胖合并葡萄糖耐量异常者中，口服葡萄糖也可引起GIP异常升高。慢性胰腺炎侵及B细胞使胰岛素分泌减少，负反馈抑制减弱而致餐后抑胃肽有所升高。胃肠道吸收不良患者血中抑胃肽下降，慢性肝病患者则有高抑胃肽血症。

分布于胃、小肠、结肠，是一种调节自身功能的、22个氨基酸残基组成的多肽，由十二指肠及空肠黏膜分泌。其内分泌细胞集中分布于十二指肠和近端空肠黏膜窝内，少量存在于胃窦及下部小肠黏膜。其在消化系统中主要存在于食管、胃、小肠、结肠及胆囊的黏膜下层和肌层，是参与调节胃肠运动的兴奋性脑肠肽，可以促进胃肠运动。胃动素由中枢和外周双重调节，进食后起初血中胃动素浓度降低，只在消化间期肌电复合波（interdigestivemyoeletric complex，IDMC）第Ⅲ相时，血中胃动素浓度增高并发出饥饿信号，增加摄食量。外周胃动素对中枢的影响是直接作用于AP进入脑内。因为AP是血脑屏障的薄弱部位，胃动素可以通过AP入脑而作用于迷走复合体（DVC），进而通过迷走传出神经作用于胃平滑肌。此时IDMC可清除胃肠腔内的未消化食物残渣。促胃动素在餐间空腹时周期性分泌，并在消化间期刺激胃和小肠的运动。近年证实，在胃窦与十二指肠存在着特异性胃动素受体，胃动素可直接作用于该受体，使细胞内三磷酸腺苷浓度增加，引起平滑肌收缩，调节胃肠运动。胃动素可调节结肠运动且有治疗结肠动力低下的潜在作用，外源性注射胃动素可增强结肠运动，并且效果随剂量增加而加强。研究发现，肠易激综合征腹泻型患者空腹时血浆及乙状结肠黏膜胃动素含量显著高于正常人。胃动素分泌的升高，可能使消化道蠕动增强，产生腹痛、腹泻等症状。

胃肠激素作为神经递质或神经调质起作用，属于神经分泌范畴。胃肠道消化吸收的生理功能有赖于中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统的完整与协调。其中，肠神经系统（enteric nervous system，ENS）为NANC系统，是胃肠道的神经多肽调节系统，包括散在于从食管到肛门的整个消化道的神经元及其神经激动后的多肽能递质的分泌。肠神经系统的神经元数量极大，约10 ⁸～10 ⁹个神经元。胆碱能和肾上腺能性神经系统必须通过肠神经元来沟通脑-肠间的信息，即构成脑-肠轴（brain-gut axis）。肠神经系统最大的特点是分泌多肽性化学物质以沟通中枢神经系统和胃肠道细胞各受体间功能，是体内最大、最主要的肽能性神经传递介质系统，这些神经肽包括P物质、生长抑素、胆囊收缩素等。在肠神经系统中，以下视丘为主的一些神经元受刺激后产生动作电位、去极化与复极化后，轴突末梢释放多种多肽激素，进入血液循环，在远处身体各部发挥生理调节作用，并调节垂体的内分泌功能。这些神经内分泌激素被称为脑-肠肽（brain-gut peptides）。脑-肠肽既存在于胃肠道，又存在于脑组织，是具有双重分布特征的肽。研究证明，一些最初在胃肠道发现的肽也存在于中枢神经系统中，而原来认为只存在于中枢神经系统的神经肽，也在消化道中被发现。从目前资料看，脑-肠肽在胃肠胰作为胃肠激素，而在神经系统作为神经信息的传递物质，即神经递质。它们在产生、释放和作用等方面都具有一些共同点，表明在神经系统和胃肠胰内分泌之间可能存在着某种内在联系。已知的脑-肠肽有胃泌素、缩胆囊素、P物质、生长抑素、神经加压素、胰液素等有20余种。

中枢神经-肠神经系统-靶器官轴有五种调节模式，包括：①内分泌途径。内分泌细胞释放的调节肽通过血液循环到达靶细胞，包括胃泌素、胆囊收缩素、促胰液素、胰多肽、抑胃肽、胰岛素、胰高血糖素、胃动素、肠高血糖素、神经降压素和生长抑素等。进食或其他适宜刺激后，这些激素在血液中的浓度升高；对靶细胞的效应可被注射外源性激素复制，但注射剂量必须相当于进食后或由生理性刺激所引起的该激素在血液中升高的水平。如果注射剂量过大，将引起许多器官发生反应。②旁分泌途径。内分泌细胞释放的激素进入细胞外液，扩散至其邻近的靶细胞以发挥作用。进食后这类激素的血浓度并不升高。旁分泌途径的激素只起局部效应。③神经分泌途径。神经细胞和末梢释放的调节肽以神经递质的方式作用于靶细胞，这一途径和经典的胺类神经递质一样。④神经-内分泌途径。指神经细胞所释放的调节肽先进入血液循环，然后被血流带至靶器官或靶细胞发挥作用。⑤外分泌途径。胃肠胰内分泌细胞所释放的激素，可以先进入胃肠腔或消化腺的管腔后再到达靶细胞，故这一途径又称为腔分泌。具有腔分泌的激素有胃泌素、促胰液素、血管活性肠肽、胰多肽、P物质、神经降压素和胆囊收缩素等。

胃肠道菌群与其宿主、外环境相互作用和影响的统一体称为胃肠道微生态系统。胃肠道菌群之间形成并保持一定的共生或拮抗关系，通过多种调控系统和途径维持胃肠微环境的稳定和平衡。这种微生态平衡，既受宿主遗传性的控制，更受宿主所处外环境的影响。一旦平衡被打破，出现微生态失调，就会导致疾病的产生。与胃肠道微生态失衡密切相关的疾病包括肠易激综合征、炎症性肠病、胃肠道肿瘤、感染性腹泻、抗生素相关性腹泻、肠结核、乳糜泻等；此外，酒精性肝病、肥胖、代谢综合征、过敏性疾病甚至精神和行为异常等肠外疾病也与微生态失衡有关。

与人体大约2m ²的体表相比，胃肠道是人与外来环境接触更大的部位，人体胃肠道内共有超过10 ¹⁴个细菌，大约是人体表细胞的10倍。胃肠道正常菌群的种类和数量，随部位不同而不同，自食管向下至结直肠呈逐级递增趋势。胃内酸度很高（pH 2～3），因此既往大部分学者认为胃内是没有细菌定植的；但现有研究证实，正常人群胃内确实有多种微生物定植，且常居菌的浓度能达到10 ³CFU/ml，又因为胃酸的作用，只有能够耐酸的细菌才能在胃内定植或停留，因而胃内菌群结构拥有自身特点。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是研究最多的胃内主要定植菌，可导致胃部多种疾病，其作为慢性胃炎和胃溃疡的重要致病因素已得到普遍认同，而且与胃癌的产生、发展和转归也密切相关。

空肠和回肠上部的菌群较少。结肠和直肠则含大量细菌，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌。1g干粪含菌总数在4000亿个左右，约占粪重的40%，其中99%以上是厌氧菌。肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：①深层，紧贴黏膜表面并与黏膜上皮粘连形成细菌生物膜的菌群，称为膜菌群，主要是双歧杆菌和乳酸杆菌，为肠共生菌，属厌氧菌，是肠道中最具有生理意义的两种菌，对机体有益无害。②中层，为粪杆菌、消化链球菌、韦容球菌和优杆菌等厌氧菌。③表层，表层细菌可游动，称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性厌氧菌。深层和中层菌为肠道的优势菌群，具有营养和免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非优势菌，特定条件下具有侵袭性，称为条件致病菌。肠道菌群与人体相互依存，构成肠道的微生态系统，该微生态系统在促进食物的消化，产生B族维生素、维生素K、泛酸、生物素、烟酸、叶酸等营养物质，抵御外来致病菌的侵入以及刺激免疫系统等方面有着重要作用。

肠道菌群失调是指肠道正常微生态的失调，其包括比例失调和细菌易位两大类。肠道是多种菌群寄居的场所，在正常情况下，菌群之间相互制衡，相互影响，彼此以一定比例存在，若因某种原因导致菌群之间比例失衡，则可引起肠道免疫、代谢、营养等病理生理改变，引发或加重一系列疾病如机会性感染、IBD、IBS、代谢综合征等。平衡的肠道菌群也是肠黏膜生物屏障的重要组成，若肠腔内的细菌和（或）内毒素，通过某种途径越过肠黏膜屏障，进入肠系膜淋巴结、门静脉系统，继而进入体循环以及肝、脾、肺等远隔器官时，则发生细菌易位（bacterial translocation，BT）。细菌易位分为横向易位和纵向易位。横向易位指肠道正常菌群由原定位处向周围转移，如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。纵向易位是指正常菌群从原定位处向肠黏膜深处转移，即穿过黏膜上皮淋巴管到达肠系膜淋巴结，再进入肝脏和血液循环；也可通过肠道血管进入全身组织器官，形成菌血症或者脓毒血症，感染组织器官（内源性感染），是最严重的细菌易位。正常情况下，肠道细菌与机体处于动态平衡状态；一旦受到感染、缺血缺氧、严重创伤、手术等刺激，上述平衡状态被打破，可导致细菌易位的发生和发展，甚至引起脓毒症、多器官功能不全乃至多器官功能衰竭。

影响胃肠道菌群的因素包括不合理应用抗生素、胃酸、肠蠕动、外科手术、放化疗、小肠细菌过度生长和外科手术等。此外，还包括年龄、环境、体质及精神因素、应激、小肠淤滞和胃酸缺乏、肝病、急慢性腹泻等因素。因此，预防菌群失调，临床上要做到合理使用抗生素，积极治疗原发病，尽早行肠内营养以促进肠蠕动恢复；全身支持及静脉营养时适当使用谷氨酰胺类营养素；避免长期抑制菌群及过度使用泻药；微生态制剂的使用等。

微生态制剂可分三类：益生菌、益生元和合生元。益生菌是含活菌和（或）包括菌体组分及代谢产物的死菌的生物制品。益生元是一种不易被机体消化，不被有害菌利用，可促进有益菌增殖的物质，常用的有低聚糖，包括低聚果糖、乳果糖、低聚异麦芽、水苏糖等。另外还有新发现的微藻（螺旋藻、节旋藻等）以及天然植物等。合生元指益生菌和益生元并存且协同发挥作用的合剂。这样既能发挥益生菌的生理活性，又可选择性地增加这种菌的数量，使益生菌更显著、更持久地发挥作用。微生态制剂对肠炎、腹泻、便秘、肠易激综合征等治疗有效已成定论，微生物制剂通过竞争、营养、占位、代谢产物、抗生物质等抑制致病菌的繁殖，其作用机制已有很多报道。

胎儿在母体内是无菌的，出生后由于和空气、饮食及外界环境接触，数小时内即有不少细菌进入体内。在胃部被大量低pH的胃酸所破坏，仅抗酸菌种能存活，在胃部的细菌浓度一般低于10 ³/ml，主要类型为链球菌、乳酸杆菌、各种真菌、口腔厌氧菌，而消化链球菌、梭形杆菌和拟杆菌也少量存在，大肠杆菌、梭状芽胞杆菌和脆弱拟杆菌极少见。在胃内可以较大量地分离出乳杆菌和酵母菌，显示这两种菌可能是原籍菌。小肠是过渡区域。最后在结肠存在大量细菌定植，边繁殖，边排出体外，但不致病，基本上终生不变。按胃内腺体细胞不同，可将胃黏膜划分为三个区域：第一区为贲门的环形狭窄区，称贲门区，含有贲门腺；第二区域为胃体，含有胃腺或胃底腺；第三区为幽门区，占胃远侧1/3，含幽门腺。胃黏膜第二区为泌酸区。泌酸区含有壁细胞、主细胞和黏液细胞。此区分泌盐酸、胃蛋白酶、黏液和内因子等。此区pH一般位于2～3，其余两区pH可达4～5，由于区域的生态学特征不同，其生物群落也不同。胃不是单一的生态环境，不同解剖部位有不同的微生物定植，其中研究最多的一个细菌是幽门螺杆菌。

1893年，意大利病理学家Bizzozero首次报告在哺乳动物胃内发现螺旋形微生物。1982年，巴里·马歇尔（Barry J.Marshall）和罗宾·沃伦（J.Robin Warren）在人体胃黏膜活检组织中分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）。它是一种微需氧的革兰阴性细菌，单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，长2.5～4.0μm，宽0.5～1.0μm。在胃黏膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。它的最适pH是中性的，在pH = 3的培养液中迅速死亡。已经证实，Hp是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和黏膜淋巴组织相关性淋巴瘤的主要致病因素，与胃癌的发生密切相关，1994年WHO定义Hp为第一类致癌因子。

Hp感染的患病率在发展中国家高（80%～90%），在发达国家低（10%～30%）。中国的Hp感染率为40%～90%，平均为59%，以西藏最高，广东最低；现症感染率为42%～64%，平均为55%。绝大多数感染者是在生命早期获得。Hp感染的风险与社会经济地位低、吸烟和在儿童早期的生活条件相关。其致病因子包括鞭毛的动力、黏附因子、脂多糖、尿素酶、蛋白水解酶、磷脂酶A、过氧化氢酶及生长抑制因子（GIF）等。Hp主要定植于胃型上皮细胞，在胃型黏膜中形成菌落，主要在胃窦部，也见于胃上皮化生区的食管、十二指肠和Meckel憩室等，尚缺乏在口腔和肠道黏膜上皮定植的直接形态学证据。人胃是目前肯定的Hp“储库”。

研究表明，在人胃内尚存在非幽门螺杆菌的螺杆菌（NHPH），包括 Helicobacter suis、Helicobacter felis、Helicobacter bizzozeronii、Helicobacter salomonis和 Candidatus Helicobacter heilmannii等，它们能导致慢性胃炎和一系列临床症状，与HP相比，表现出不同的宿主免疫反应。近期也发现了很多的肝肠NHPH，包括 Helicobacter cinaedi、Helicobacter bilis和 Helicobacter canis等，它们与人类疾病相关，如菌血症、蜂窝织炎、皮肤疾病和免疫缺陷宿主的不明原因发热。

有研究分析了103个Hp阳性患者的胃活检组织，发现除Hp外的其他201个菌群，主要是链球菌属、奈瑟菌属、罗氏菌属和葡萄球菌属，与既往报道的健康自愿者包含的酸抵抗物种不同。非幽门螺杆菌菌群在非溃疡性消化不良组较胃溃疡组高。近期有研究发现，胃内螺杆菌科的相对丰度在胃癌组较慢性胃炎组和肠上皮化生组显著降低，链球菌科相对丰度则增加；胃癌患者的胃黏膜微生物组成与慢性胃炎和肠上皮化生患者组有显著差异。然而，来自马来西亚的一项研究发现，Hp并没有改变胃微生物的多样性，且在当地人群中发现了类鼻疽伯克菌的定植，体现了胃微生物群的地区及疾病差异。胃内菌群组成在门水平上主要包括厚壁菌门、变形菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门；在属水平，链球菌属是主要的，接着是奈瑟菌、克雷伯杆菌和乳酸杆菌属。Hp阳性较Hp阴性，变形菌门、螺旋体、梭杆菌门的相对丰度增加，厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门丰度降低。

动物研究中发现，表现为胃酸缺乏和胃萎缩的无菌转基因老鼠感染Hp后发生上皮内瘤变的时间明显较同时感染Hp和复杂胃微生物的老鼠时间延长，表明除Hp外，其他胃内微生物也参与了胃癌的发生；进一步研究显示，无菌老鼠即使胃微生物是固定的，在萎缩癌变的进展中，Hp定植的效率较微生物的多样性起更重要的作用。

乳酸杆菌对Hp的生长有排斥效应，上清液中的有机酸浓度抑制Hp对AGS细胞的黏附和侵袭。乳杆菌和Hp互相排斥，表明益生菌和致病菌形成相互竞争定植的模型。益生菌可能通过干扰Hp的定植而影响Hp菌感染胃黏膜的炎症反应。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因未明的、反复复发的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）以及未确定的UC和CD重叠中间型的结肠炎。其病因和发病机制尚不完全清楚。从幽门螺杆菌感染在消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌的作用中得到启示，我们不能忽视肠道菌群对IBD的影响。目前有观点认为，IBD的发生、发展主要是由于遗传易感性的个体对自身正常的肠道菌群的不正常的、过度免疫反应所造成的，而不是对自身不正常的肠道菌群的正常免疫反应。

有充分证据表明，肠道微生物因素在IBD病因学中扮演关键角色。动物模型研究显示，用转基因或敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD动物模型，在肠道无菌环境下不会发生肠道炎症，但如重新恢复肠道正常菌丛状态，则出现肠道炎症。IBD主要发生在肠道细菌浓度最高的区域。

尽管还没有找到特异性的微生物与CD和UC发病相关，但研究已表明，存在于IBD患者肠道内的菌种与正常人相比，在种类和分布上均具有明显的差异性。应用16SrDNA的单链构象多态性和实时定量PCR的研究表明，CD和UC患者细菌种类的减少主要是由于厌氧菌的丢失。另有研究发现，难辨梭状芽胞杆菌在IBD患者中有较高的感染率。一些研究显示，IBD患者有拟杆菌和肠球菌水平的升高，而乳酸杆菌和双歧杆菌水平下降，尤其是在活动期。

炎症性肠病与肠道细菌间的关系十分复杂，最直接的证据就是，调整肠道微生物的治疗有效。因为在IBD存在肠道菌群的表达，抗生素长期全肠道治疗可能使临床症状缓解。如多数厌氧菌敏感的甲硝唑，成为活动性CD的基础治疗药物，与环丙沙星联用也具有一定疗效。

益生菌疗法是通过补充或产生保护性菌群来改善疾病。在鼠科IBD动物模型中，服用能够分泌IL-10的乳酸链球菌，可以达到和类固醇激素相似的疗效。取健康者的粪便制成灌肠剂，也可用于UC活动期的治疗。某些乳酸杆菌株可通过影响树突状细胞的活性，上调肠道IgA及抗感染细胞因子IL-6、IL-10的分泌而发挥保护性免疫调节作用，从而被用于慢性IBD患者的治疗。通过口服Nissle株大肠埃希菌已表明可预防CD与溃疡的复发，UC患者服用大肠埃希菌可收到与5-ASA相同的维持效果。

一项meta分析结果显示，益生菌在UC的诱导和维持缓解中起到一定作用，并且它在维持阶段的效果与5-氨基水杨酸（5-ASA）相当；而益生菌对CD的疗效则不显著；此外，不同成分的益生菌效果也不同：益生菌VSL#3能维持结肠袋炎患者的缓解，且其在UC诱导和维持缓解中的效果均优于其他益生菌。

发表在2014年Nature杂志上的研究成果表明，向无菌状态下饲养的实验鼠体内注入健康人的肠道物质，最终发现17种能调节免疫反应的细菌；在与免疫功能失衡相关的溃疡性大肠炎患者的肠道内，上述细菌多数都减少了。研究小组认为，通过投放细菌，有可能治愈上述疾病。

粪菌移植在治疗艰难梭菌相关性肠道疾病中有着十分有效的治疗效果，但在炎症性肠病中的应用如何以及治疗效果研究较少。奥地利Angelberger S等对5名溃疡性结肠炎患者利用粪菌移植进行治疗，并在移植术后不同时间点比较粪便中细菌的组成，结果证实具有抗炎和（或）产生短链脂肪酸作用的普拉梭菌、Rosebura faecis、卵形拟杆菌等在患者体内成功定植是治疗成功的标志；疾病的严重程度（以Mayo评分为衡量指标）与肠杆菌科细菌所占比例过高和毛螺旋菌科细菌所占比例偏低有关。2014年11月我国南京医科大学第二附属医院张发明教授报道了世界首例FMT作为挽救治疗，成功治疗复杂克罗恩病达到随访10个月保持临床缓解。

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见的功能性肠病，以腹痛或腹部不适为主要症状，排便后可改善，常伴有排便习惯改变，经检查可以排除引起这些症状的器质性病变。世界各地流行病学研究报道显示IBS是一种世界范围内的多发病。根据罗马Ⅲ分型方法，将IBS分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、IBS混合型（IBS-M）和IBS不定型（IBS-U）。目前，其病因和发病机制尚不十分清楚，可能与多种因素有关，包括精神心理因素、内脏感觉异常、胃肠动力学异常、脑-肠轴调节异常和免疫异常等。近年来流行病学研究显示，IBS的发病与肠道细菌感染和应用抗生素有关，肠道急性细菌感染后部分患者发展为IBS。实验研究也显示，IBS患者中较普遍地存在着小肠细菌过度生长及结肠发酵异常，这些作用可能与肠道菌群的变化有关。目前的研究也直接证实了IBS患者存在肠道菌群紊乱。

肠道细菌感染在IBS的发病机制中起重要作用。目前已有很多研究发现，部分急性肠道感染缓解后会发生慢性或持续性的胃肠功能异常症状，即所谓的感染后肠易激综合征（postinfectious irritable bowel syndrome，PI-IBS）。对544例细菌性胃肠炎患者进行队列研究发现，在急性肠道感染后6个月，25%的患者仍出现肠功能紊乱，即使在病原体已清除及肠黏膜炎症消退之后，仍有患者出现IBS样症状。也有研究发现，急性胃肠炎患者在患病1年内并发IBS的相对危险性是正常人的12倍。其他研究也发现大肠杆菌感染、空肠弯曲菌感染、沙门菌感染、肠道线虫感染都可能诱发肠道功能紊乱。

抗生素能够杀灭肠道中大量的敏感菌，使条件致病菌或耐药菌增加，因此抗生素的使用是引起肠道菌群紊乱最常见的原因之一。目前已有很多研究证实使用抗生素在IBS发病中的作用，提示抗生素的使用可能参与了IBS的发病。

IBS患者中存在肠道菌群紊乱。20世纪80年代就有研究显示IBS患者粪便中大肠杆菌和乳酸菌明显减少，并且双歧杆菌的数量也减少，提示肠道功能紊乱对IBS发病和病情的进展可能有一定的促进作用。Si等也发现IBS患者双歧杆菌数量明显减少，肠杆菌数量明显增加，并且IBS患者的定植力明显降低。IBS人群肠道菌群构成、数量及细菌代谢产物均与健康人群存在差异，并与症状相关。

肠道急性感染后，或者伴有肠道菌群失调的IBS患者都存在肠道菌群紊乱，如有益菌减少、致病菌过度生长，因此使用微生态制剂可以补充对人体有益的细菌，恢复肠道正常比例的菌群，可能达到治疗IBS的目的。

植物乳杆菌治疗IBS 2周后，治疗组腹痛症状全部减轻、排便频率正常，总的IBS症状改善率高达95%，明显高于安慰剂组（15%），提示植物乳杆菌能有效缓解IBS的症状。也有研究显示，使用双歧杆菌治疗2周后，IBS总体症状包括腹胀、腹痛、排便次数及粪便性状均明显得到改善。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国常见的恶性肿瘤，随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化，CRC发病率也逐年升高，特别是大城市的增幅更快。位于胃肠道特别是大肠的微生物种类繁多，数量巨大，达100万亿个，重量约1271g，相当于肝脏重量，这些微生物影响着宿主的免疫、生理和代谢，包括增加营养物质的吸收、引起感染、加强无机物的代谢、摄取毒性化学物质甚至导致肿瘤的发生和发展。

肠道微生物是否参与肿瘤的形成一直以来备受争议。对结直肠癌进行深入的研究表明，各种癌前病变发生时，有特定的基因发生了改变，包括抑癌基因、DNA错配修复基因，同时也可能发生DNA碱基的甲基化和先天性的基因缺损。细菌与肿瘤密切相关，细菌可以直接结合致突变物，减少宿主的暴露机会而起到保护作用；细菌感染导致慢性炎症和细菌代谢时产生毒性物质，促进肿瘤的形成；致癌物可能存在于食物中，或在定植于大肠的微生物的代谢活化作用中。

动物研究显示，肠道细菌是结肠癌形成的重要影响因素，经致癌物异二甲肼作用后，肠道含菌大鼠的肿瘤形成比不含菌的大鼠较快。肠道含菌基因敲除动物70%出现腺癌，而肠道不含菌的动物未见腺癌的形成，表明肠道菌群可促进肿瘤形成。

目前已知的可能与结直肠肿瘤有关的肠道微生物主要有牛链球菌、拟杆菌属某些种（脆弱拟杆菌）、败血梭菌、大肠杆菌某些种，其他链球菌属如唾液链球菌、血链球菌和粪肠球菌等；相关病毒主要有人乳头状瘤病毒、多瘤病毒属、EB病毒和巨细胞病毒等。

目前认为导致结直肠肿瘤发生、发展的机制主要有以下三个方面：肠道微生物使肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，导致肠道黏膜上皮损伤加剧，最终导致瘤形成和恶变；某些微生物种属对肠道黏膜上皮细胞具有直接的细胞毒性作用，或者通过旁观者效应发挥毒性作用；某些肠道微生物在参与营养物质代谢过程中的产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，受损肠道黏膜上皮的不完全修复可导致其向致瘤性转化。

人体胃肠道中大量的、种类繁多的微生物可涉及多种代谢方式。食物来源或内源性碳水化合物（如淀粉、多糖和小肠黏液等）都被肠道微生物产生的酶水解，其产物有短链脂肪酸（SCFA）、乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。丁酸，是肠道细胞首先利用的能量来源，维持细胞稳定性和正常的细胞表型；通过组蛋白超乙酰化抑制肿瘤生长和激活细胞凋亡；通过阻断NF-κB途径降低促炎性细胞因子的表达。另外，肠道内产甲烷菌可以产生无细胞毒性的甲烷，有研究发现结直肠肿瘤低风险人群肠道内甲烷含量增多。

然而，肠道微生物代谢产生的硫化氢和氢气等则作为有害产物发挥作用。硫化氢，由硫磺还原菌产生，系氨基酸代谢产物，主要通过损伤细胞色素氧化酶，抑制丁酸盐的利用，阻止黏液的合成和DNA甲基化，抑制甲烷产生，而促进肿瘤的形成。目前还证实次级胆酸通过抑制细胞凋亡和影响多种信号通路而使患结肠癌风险增高，粪便中去氧胆酸（DCA）含量较高或去氧胆酸/石胆酸（DCA/LCA）值较大的结肠癌患病风险较高。

结直肠癌患者肠道菌群失调主要表现为肠道中的肠球菌、大肠杆菌、类杆菌、梭杆菌和梭状芽胞杆菌数量升高，而双歧杆菌及乳酸杆菌减少。大肠癌患者术后双歧杆菌/大肠杆菌比值倒置尤为明显，以双歧杆菌及乳酸杆菌的减少最为显著，而双歧杆菌及乳酸杆菌的减少会导致机体抗肿瘤免疫力下降，使肿瘤细胞逃离机体免疫监控的机会增大。

有人发现双歧杆菌的增加有抗癌作用，主要机制是通过降低肠腔pH，抑制致癌物或辅致癌物的形成，转化某些致癌物质成非致癌物质，以及激活巨噬细胞等免疫功能。口服乳酸杆菌制剂可明显减轻由致癌物导致的结肠黏膜细胞的DNA损伤。2006年一项研究结果表明，嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、短双歧杆菌和长双歧杆菌等具有抗癌活性，且这些细菌的肽聚糖和菌体本身也具有抗癌作用。另外也有带瘤动物实验证实，带瘤小鼠予乳酸杆菌食物喂养，其肿瘤细胞的生长速度明显减缓。

2014年在国际权威杂志Science上发表的最新研究成果表明，肠道细菌有助于增强3种抗癌疗法的疗效，抗癌免疫疗法及一种铂类化疗都对没有肠道微生物群的小鼠效果较差。肠道微生物群似乎能调节由这些治疗所引发的免疫系统的反应。肠道细菌可帮助治疗癌症。

艰难梭菌（ Clostridium difficile，Cd）是一种革兰阳性厌氧芽胞杆菌，本身没有侵袭性，部分产毒细菌通过分泌毒素A、毒素B以及二元毒素引起抗生素相关性腹泻、结肠炎甚至致死性假膜性肠炎，统称为艰难梭菌感染（ Clostridium difficile infection，CDI）。在医院获得感染性腹泻所明确的病原体中，以艰难梭菌最为常见；在抗生素相关性腹泻病因中，艰难梭菌亦占15%～25%。而假膜性肠炎则几乎100%由艰难梭菌所致。原发性CDI一线治疗方案为甲硝唑和（或）万古霉素，治疗结束8周内20%～35%的患者出现CDI复发，而首次CDI复发的患者，再次复发率高达40%～65%。

肠道菌群作为微生物器官，具有调节代谢、营养、免疫、保护机体的功能。而复发性艰难梭菌感染则是肠道菌群平衡失调的结果。Chang研究发现3位健康人与4位初发艰难梭菌感染患者粪便菌群主要由拟杆菌门和壁厚菌门组成，而3位复发性艰难梭菌感染患者粪便菌群中的拟杆菌门大量减少甚至消失，主要由其他在正常粪便中占少数的菌群组成（变形菌门、疣微菌门等），菌群多样性减少。

2013年《CDI诊治及预防指南》建议：对于万古霉素治疗后出现第3次复发者，应考虑粪菌移植。粪菌移植（fecal microbiota transplantion，FMT），即将健康人群粪便悬液移植至患者体内，重建种系丰度及抗移植性，纠正其肠道菌群失调状态，恢复肠道功能。系统回顾及荟萃分析表明：粪菌移植治疗复发性CDI有效率高达89.7%，不良反应极少。也有研究显示，CDI患者（非IBD患者）进行粪便移植，根治率达90%～100%；CDI患者（IBD患者）根治率为89.3%；同时可缓解60.7%患者的IBD症状，缓解持续时间最长可达3～5年。

Khoruts等发现，粪菌移植前结肠菌群中缺少壁厚菌门和拟杆菌门，大多由梭菌、韦荣球菌、乳酸菌、链球菌、红皮杆菌等组成；粪菌移植14天后，结肠菌群主要由拟杆菌门组成，而这与正常人的粪便菌群构成非常相似。然而，单独添加短链脂肪酸、联合使用拟杆菌和乳酸菌、联合使用双歧杆菌和乳酸杆菌均无法有效治疗复发性CDI，这促使研究者们在粪便中寻找起主要治疗作用的关键细菌群。Petrof已从1名健康捐献者粪便中培养分离出33种细菌，有效治疗2例复发性CDI。Lawley研究证实，从健康小鼠粪便中培养分离出6种细菌可有效治疗小鼠CDI复发。

2012年11月13日发表在《内科学年鉴》上的一项研究显示，一个20项试验共涉及3800人参与的荟萃分析发现：益生菌可以使艰难梭菌相关性腹泻（ Clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD）的发病率减少66%。

然而目前对于辅助使用肠道益生菌可减少艰难梭菌感染复发的说法仍缺少证据支持。虽然目前有证据证实鼠李糖乳酸菌GG及布拉迪酵母菌这两种益生菌可以降低抗生素相关性腹泻的发生率，但并无有效证据证实益生菌对预防艰难梭菌感染有效。

飞速发展的分子生物学技术和基因分析方法正在不断刷新和加深我们对于肠道微生态的认识，研究人员发现肠道菌群不仅与肠内疾病有着密切的关系，在肠外疾病中同样发挥了重要作用。

以往有关肥胖、糖尿病和代谢综合征的病因学观点普遍集中在遗传易感性、不良饮食习惯和体力活动减少等方面，但是在相同的遗传背景及能量摄入条件下，人们由于高热量摄入诱导的体重增加和高血糖的表现并不相同，提示存在与人类基因不相关的其他因素影响着肥胖和胰岛素抵抗的易感性。近年来的研究证实肠道细菌参与了肥胖及胰岛素抵抗的发生，关于肠道微生态与代谢性疾病的关系引发了学术界的广泛兴趣。

据世界卫生组织估计，全球约有10亿人体重超标，全世界人口的12%都被肥胖问题所困扰。随着肥胖人数的不断增加，肥胖及相关代谢疾病已成为现阶段对公共健康的极大挑战。研究表明，肥胖者体内的肠道菌群与健康人群相比发生了显著的改变，主要表现为硬壁菌门的细菌增加，拟杆菌门的细菌减少，通过给予肥胖志愿者低脂低糖饮食，志愿者体重明显减轻，肠道内硬壁菌门的细菌数量也随之下降，同时拟杆菌门的细菌数量随之上升。类似的现象在接受Roux-en-Y胃旁路减肥手术的患者中也得到了证实，随着体重的减轻，这些患者肠道内拟杆菌门的细菌数量也随之增加。另外有研究表明，与瘦志愿者相比，肥胖者肠道内放线菌门比例升高，可达肠道微生物基因的75%，而瘦志愿者的肠道微生物基因中拟杆菌门比例较高。

肥胖人群的肠道菌群可以增强机体从膳食中获取能量的能力。2004年，美国华盛顿大学Gordon教授领导的实验室首次报道了肠道菌群可以调节小鼠的脂肪代谢，研究者将肥胖小鼠和瘦小鼠体内提取的肠道菌群植入无菌培养的小鼠肠道中，两周后，接种了肥胖小鼠菌群者体内脂肪含量和体重明显增加。研究者发现肠道菌群能够增强合成脂肪的基因的活性，促进机体从肠腔内吸收单糖和短链脂肪酸，诱导肝脏的脂肪酸从头合成，调节机体能量储备。此外，肠道菌群还可以通过抑制禁食诱导脂肪细胞因子（fasting-induced adipocyte factor，FIAF）——肠道、肝脏和脂肪细胞产生的一种酶，能够减少脂肪进入细胞——促进甘油三酯在脂肪细胞的积聚。他们还发现肠道菌群是机体发生肥胖的必要条件，因为无菌培养的老鼠即使采用高脂饮食也不会发生肥胖。

有统计数据显示，2010年全球范围内用于预防和治疗糖尿病及其并发症的成本高达3760亿美元，预计这一数字在2030年将超过4900亿美元，糖尿病已成为一项重大公共卫生问题。人类基因组计划虽已完成，但人类自身遗传密码的破译并没有帮助人们找到彻底克服糖尿病的办法，科学家们开始将目光转向与人类共生却具有100倍于人体基因数量的肠道微生物上。

研究发现，肠道内机会性致病菌（“坏细菌”）数量增加、产丁酸盐细菌（“好细菌”）减少，造成肠黏膜屏障功能障碍，使得内毒素进入全身血液循环，诱发慢性炎症，破坏胰岛素受体，进而引发糖尿病的发生。华大基因通过检测345名中国志愿者的肠道菌群基因发现条件性致病菌增加和产丁酸盐细菌减少是2型糖尿病患者群的主要特征。Gordon教授则检测了145名欧洲女性志愿者的粪便，同样发现肠道菌群的特定模式与胰岛素抵抗的相关性。上海交通大学赵立平教授的实验团队利用一种来自肥胖患者的肠道细菌，在无菌小鼠体内诱导出严重的肥胖和胰岛素抵抗，为肠道菌群参与糖尿病的发生发展提供了最直接的证据。

1986年Mooradian就报道了糖尿病患者尿中乳果糖（lactulose）和鼠李糖（rhamnose）含量明显高于健康对照组，提示糖尿病患者中存在肠道通透性增加。2007年比利时天主教鲁汶大学Cani教授在研究中发现高脂饮食喂养的肥胖小鼠血液中内毒素含量比正常小鼠高2～3倍，且全身存在微炎症状态。他们将提纯的内毒素低剂量皮下注射给普通饲料喂养的小鼠，这些小鼠出现全身微炎症、肥胖及胰岛素抵抗，表明肠道细菌产生的内毒素入血可引发慢性炎症及胰岛素抵抗。Larsen在对36名成年男子的研究中发现，与健康对照组相比，2型糖尿病患者肠道内拟杆菌门与梭菌纲细菌数量显著降低，而β-变形菌纲的数目显著增加并且其数量与血糖水平呈正相关。Yadav在高糖饮食诱导的2型糖尿病大鼠饮食中加入含有干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌的乳酸菌制剂，大鼠的血糖、糖化血红蛋白、糖耐量、血浆胰岛素、血浆胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及游离脂肪酸等相关代谢指标均显著改善，提示通过调整膳食修复肠道菌群结构可以延缓胰岛素抵抗的发生，降低罹患糖尿病的风险。

肠道微生态与1型糖尿病的发生也存在极大的相关性，Brugman利用具有糖尿病易感性的BB-DP（biobreeding diabetes-prone）小鼠进行研究发现肠道菌群参与了1型糖尿病的发生，最终罹患糖尿病和未患糖尿病的小鼠之间存在肠道菌群结构的差异，而且这种差异在出现相应的临床症状之前的相当长一段时间就能够被检测出来。利用抗生素调整肠道菌群结构，能够降低糖尿病的发生率并且延缓糖尿病的发病。Roesch同样发现BB-DP小鼠与BB-DR（bio-breeding diabetes-resistant）小鼠的肠道菌群存在显著差异。Murri则通过比较1型糖尿病患儿和健康儿童的肠道菌群，首次在人体中观察到1型糖尿病患者存在肠道微生态的失衡，患儿肠道内的细菌数量较正常儿童明显减少，并且菌群结构的改变与血糖水平有相关性。

肠道菌群是肠道免疫系统发育和免疫耐受建立中必不可少的成分，而肠道免疫系统在1型糖尿病的发生过程中起着举足轻重的作用。髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）是Toll样受体（toll-like receptor，TLR）信号通路中的一个关键接头分子，能够传递上游信息，识别细菌的刺激。研究发现，MyD88缺陷的无特定病原体（specific pathogen-free，SPF）的非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠不发生1型糖尿病，而使用抗生素处理将其变成无菌小鼠后，NOD小鼠患1型糖尿病的风险显著增加，重新将人体肠道正常菌群植入小鼠体内，其糖尿病发病的概率再次降低。这说明肠道微生物与先天免疫系统相互作用在1型糖尿病的发生发展中起着重要作用。

冠心病的危险因素包括高血压、糖尿病及脂质异常等代谢综合征表现。宿主膳食结构、生活方式等因素的变化可引发肠道菌群结构的改变，肠道微生态的失衡导致肠黏膜屏障功能受损，免疫毒素进入全身血液循环，机体处于慢性低内毒素血症状态，炎症反应水平升高，这种炎症状态会扰乱机体免疫系统，破坏血管，进而造成心血管系统的损伤。

20年前即有研究认为，肠道和口腔内的微生物与心血管疾病相关。动脉粥样硬化与巨细胞病毒、幽门螺杆菌以及衣原体等致病微生物的关系已有报道。但抗生素治疗改善心血管疾病的效果并不明显，同时有研究发现无菌小鼠感染致病微生物后，粥样硬化斑块发展程度无明显改变。目前观点认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素，肠道菌群可能通过激活Toll样受体信号传导通路来影响动脉粥样硬化的发生发展。研究发现，粥样硬化斑块中可鉴定出Chryseomonas（单胞菌）、Veillonella（韦荣菌属）和Streptococcus（链球菌），其丰度与口腔、消化道一致，提示口腔、消化道菌群与动脉粥样硬化相关；进一步研究发现，食物磷脂类或胆碱物质在肠道微生物作用下生成胆碱、甜菜碱、三甲胺N-氧化物（TMAO），这些代谢产物能够促进动脉粥样硬化的发生发展，其血浆内含量与心血管疾病发病风险呈正相关，通过测定上述产物在血浆中的含量可以预测心血管疾病发病的风险。食物磷脂酰基胆碱（PC）在肠道菌群作用下代谢成三甲胺（TMA），肝细胞中的含黄素单加氧酶3（FMO3）将TMA转换为TMAO而作用于泡沫细胞，导致动脉粥样硬化。肠道菌群对食物的代谢和哺乳动物对微生物产物的代谢之间存在确切的联系，为预防和治疗心血管疾病提供了新的可能。然而，由于肠道菌群自身的复杂性，其与机体相互作用的机制尚未充分阐明，距离发现疾病致病机制、确立新的治疗靶点的目标还有很多工作要做。

肠道微生物可以影响行为和中枢神经系统功能。有研究证实，致病微生物感染与自闭症和精神分裂症等常见神经发育障碍之间关系密切。Sandler等指出胃肠道功能异常在自闭症起始前已经存在，给予万古霉素治疗可改善自闭症症状，但停药后即可复发。自闭症患儿肠道中梭菌的某些种，如产神经毒素的破伤风梭菌含量显著高于健康对照组。动物模型也证实围生期暴露于致病微生物后，可引起焦虑行为和认知功能受损。Heijtz等指出，肠道正常微生物作为重要的环境因素影响着大脑的发育和功能。Desbonnet等在大鼠模型上证实，属于肠道正常微生物的婴儿双歧杆菌可调节色氨酸的代谢，可能具有潜在的抗抑郁作用。此外，肠易激综合征作为功能性肠道疾病，常伴有焦虑、抑郁等精神症状，同时可出现肠道微生物构成的变化，说明肠道微生物与神经系统存在相互作用的通路。

Strachan提出的卫生学假说认为，家庭成员、卫生措施、胎次、抗生素应用、饮食及生活方式改变等是影响个体微生物暴露程度的主要因素，也是目前湿疹、花粉症和哮喘等过敏性疾病流行的主要原因。妊娠期母亲暴露于各种环境特别是微生物环境的刺激下，对婴儿出生后免疫功能的构建，以及后续过敏性疾病的发生发展具有重要作用。Schaub等证实在怀孕期间暴露于农场和耕作动物的母亲，其孩子发生哮喘和其他过敏性疾病的概率降低，主要与调节性T淋巴细胞参与的天然性免疫功能构建有关。Noverr等提出了过敏性疾病的肠道微生物假说，认为肠道微生物构成异常能增强免疫系统对常见过敏原的反应，增加哮喘和其他过敏性疾病的发病风险。Penders等证实，婴儿肠道内大肠埃希菌丰度增加可导致湿疹的发生率升高，艰难梭菌数量增多可增加罹患哮喘、湿疹及其他特异性皮炎的风险。

类风湿关节炎是一种病因未明的，以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其发病不但与人类主要组织相容性复合物和白细胞抗原等遗传因素有关，亦与环境因素存在密切关系。早期有关反应性关节炎的研究已经证实，滑膜组织内可出现耶尔森菌、沙门菌、志贺菌和弯曲杆菌等致病菌的降解产物，从而引起局部的炎症反应。人类肠道内正常微生物同样可引起易感宿主关节滑膜组织的炎症反应，外周白细胞和关节组织内均可见正常菌群细胞壁的降解产物；肠道正常微生物中某些细菌种属的细胞壁降解产物在动物模型上也具有致关节炎作用。Vaahtovuo等证实类风湿关节炎早期患者肠道中双歧杆菌、拟杆菌属-紫单胞菌属-普里沃菌属、脆弱拟杆菌属某些亚型和直肠真细菌-球形梭菌属等含量显著降低，与健康人群存在较大差异。同时有研究认为，类风湿关节炎患者肠道微生物的变化趋势与炎症性肠病相似。上述内容均证实，肠道微生物作为重要的环境因素可能在类风湿关节炎的发病机制中发挥着重要作用。

存在于人体肠道内的庞大生物群落为人类健康提供了良好的屏障和保护调节机制，肠道微生态系统既影响着食物消化、营养吸收和能量代谢，又调控着机体正常的生理功能及疾病的发生发展，人们已经清楚地认识到肠道微生态系统在维护人体健康中的重要作用。随着人类微生物组计划的展开，近年来已获得了肠道微生物的海量数据和信息，肠道微生态的研究得到了空前的关注。但目前肠道微生物对机体生理代谢和健康状态的影响及作用机制尚需深入研究；膳食结构与肠道微生态之间的相互作用关系仍有待明确。有理由相信，人们对肠道微生态系统的探索和认知必将取得更大、更深远的进步。

胃肠道不仅是食物和抗原消化吸收的重要器官，也是神经内分泌和机体免疫应答的重要器官。胃肠道黏膜是机体与内、外环境进行交流的主要场所，也是病原体入侵机体的主要门户，存在于胃肠道黏膜的一系列保护机制形成了有效对抗潜在病原微生物入侵的生理屏障和高度协调的黏膜免疫应答网络系统防线，即黏膜免疫系统。当胃肠道发生功能性或器质性障碍时，不但影响机体的消化吸收功能，还可能使黏膜免疫功能发生紊乱。

胃肠道黏膜是机体抵御肠道病原体感染的第一道防线，根据分布和功能，主要包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）以及弥散分布于整个胃肠道的免疫细胞，包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及在肠黏膜中散在分布的肠道上皮细胞、固有层淋巴细胞、肠上皮内淋巴细胞等。

是全身最大的淋巴器官，根据形态、结构和功能，主要分为两种存在形式：一种是呈弥散分布的GALT（scattered GALT），即肠道黏膜上皮及固有层（lamina propria，LP）内散在的淋巴细胞，它们是肠道黏膜免疫系统行使免疫保护功能的效应位点；另一种为组织化的GALT（organized GALT），如广泛分布于小肠绒毛间的集合淋巴结（派尔结，Payer patch，PP）、肠系膜淋巴结（mesenteric lymphoid node，MLN）和孤立淋巴滤泡（follicles）。这些淋巴组织在肠道黏膜免疫系统中负责起始肠道黏膜内的免疫反应。胃肠道尤其是结肠黏膜相关淋巴组织在免疫应答的急性期中起主要作用。PP是GALT中最为明显的免疫器官，具有明确的T细胞区和B细胞区。在PP区域的滤泡相关上皮层（follicleassociated epithelium，FAE）中，存在一种特化的扁平上皮细胞，称为M细胞（microfold cell），是GALT中负责摄取和呈递外界抗原的最主要的细胞，能输送抗原性物质透过黏膜，并启动肠黏膜免疫反应，从而发挥第一信息通道的作用。因其具有膜样结构，又名膜样细胞（membranous cell）或膜性细胞（membrane cell）。大分子颗粒抗原，如微生物和微粒等颗粒性抗原经M细胞进入黏膜下的淋巴组织，上皮下淋巴滤泡生发中心的上皮内的专职抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞，处理经M细胞转运来的抗原然后呈递给T、B淋巴细胞，产生抗原特异性B淋巴母细胞，在生发中心增殖后，迁移到远处的黏膜和腺体组织，进一步分化成熟为浆细胞，产生SIgA。

SIgA是体内分泌量最多的免疫球蛋白，也是胃肠道和黏膜表面主要的免疫球蛋白，GAL所产生的抗体中，80%以上是SIgA。肠道SIgA由肠黏膜固有层的IgA浆细胞产生，同时胞浆内合成J链（含胱氨酸较多的酸性蛋白质），将浆细胞产生的IgA聚合形成多聚体IgA。多聚体IgA通过相对应的受体转运释放进入外分泌液，再与上皮细胞分泌的分泌片段（Sc）结合后形成SIgA，最后与上皮细胞紧密连接在一起，分布在黏膜或浆膜表面发挥免疫作用。

SIgA通过阻断黏膜与细菌和病毒的接触在黏膜表面提供特殊的免疫屏障，是防御病菌在肠道黏膜黏附和定植的第一道防线。研究发现，PP中的树状突细胞可吞噬SIgA，使得SIgA通过PP进入黏膜，在保护肠道屏障完整性上发挥非常重要的免疫调节作用；同时，SIgA与极化的辅助T细胞（Th2和Th3）一起调控肠道黏膜的内环境稳态。因此，SIgA也被认为是维持肠道屏障的重要调节因子。人的黏膜免疫系统在出生时结构已经成熟，且具有必要的免疫应答成分，但是由于没有食物抗原和菌群的刺激，集合淋巴结中还没有次级滤泡，固有膜中也没有分泌IgA的浆细胞。反应性的滤泡中心在出生后即开始生长，但要在两年后，黏膜IgA浆细胞的密度才达到成人水平。

肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC），又称吸收细胞，位于肠黏膜基底部，在黏膜免疫反应中发挥吸收、屏障、整合、免疫抑制和抗原呈递功能，同时IEC也参与介导了免疫耐受。上皮细胞不仅能通过表达细胞因子受体和表达呈递抗原的主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ/Ⅱ类分子来显示其免疫活性和免疫反应性，还可合成细胞因子、一氧化氮和防御素。与微生物的直接接触或黏膜细胞层淋巴细胞可激活上皮细胞，同时上皮细胞也部分参与了肠腔抗原微生物和黏膜淋巴结相互作用的信号传导，如上调细胞表面受体CD86和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）。当上皮细胞受到不同的共生菌群刺激时，可表达特异类型的受体和释放相应的细胞因子。

固有层淋巴细胞（lamina propria lymphocyte，LPL）是已分化的B细胞和T细胞，其受体受到特异抗原刺激后发生重排，T细胞活化后驱动局部免疫反应并参与直接杀伤入侵的微生物。活化B细胞成熟后变成浆细胞，合成IgA，并通过胞吞转运作用经由隐窝部位的上皮细胞分泌到肠腔内。固有层是黏膜免疫应答的主要效应场所，浆细胞所分泌的大量IgA可通过分泌片的介导进入黏膜表面，中和抗原物质，起到清除外来抗原，保护机体的作用。固有层淋巴细胞中CD4 ⁺ T和CD8 ⁺ T细胞的比例为2∶1，CD4 ⁺ T细胞主要以活化形式存在，可以促进IgA的合成，CD8 ⁺ T细胞主要发挥细胞毒性功能，还可抑制免疫球蛋白合成。被激活的LPL T细胞可表达IL-4、IL-5、IFN-γ等细胞因子，参与免疫应答。

上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte，IEL）是胃肠黏膜免疫系统内一组特有的CD8 ⁺ T细胞群，与肠道黏膜相关淋巴组织构成一个复杂的免疫体系，在肠道免疫防御中起着重要作用，具有抑制黏膜超敏反应、中和外源细胞毒作用及分泌淋巴因子等多种功能。肠道黏膜上皮为小肠黏膜内淋巴细胞的分化、成熟及功能的实施提供了一个良好的微环境。肠道黏膜内的上皮内淋巴细胞存在于上皮细胞基侧面，主要见于小肠黏膜绒毛上皮细胞间基侧膜表面和绒毛顶端，95.2%位于上皮基底层，3.7%在上皮核层，1.1%位于顶端，其上方为上皮细胞的紧密连接，下方为基底膜。根据表达细胞受体不同分为CD8 ⁺αβIEL和CD8 ⁺ααIEL两类。IEL的主要功能是细胞杀伤作用，IEL具有抗原呈递功能，可将抗原呈递给T细胞，主要是选择性活化CD8 ⁺ T抑制细胞，从而导致对食物蛋白的特异性耐受，可抑制黏膜部位的过敏，在防御肠道病原体入侵方面发挥重要的作用。肠道细菌的增殖总是伴随着小肠黏膜上皮内淋巴细胞的增殖和黏膜免疫功能的成熟。

肠道菌群是胃肠道免疫系统发育的主要驱动因素，人和动物在出生时胃肠道是无菌的，黏膜免疫系统的活性较低，但很快（出生后数小时）即有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位。最早的微生物是肠杆菌和肠球菌，之后是双歧杆菌。初始定植阶段是一个关键的时期，肠道菌群不断地发生变化，直到成年才变得稳定，但仍会随着饮食结构的改变而发生变化。肠道菌群的组成和活性改变，对胃肠道黏膜免疫系统和肠道生理有重要影响，并可进一步影响宿主的健康状态。

胃肠道的菌群总量巨大，已知有超过500种不同种类的微生菌群在胃肠道定植。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，胃和近端空肠只有少量的以革兰阳性为主的细菌，约10 ²～10 ⁵CFU/ml，回肠的微生物菌群浓度增加到10 ⁸～10 ⁹CFU/ml，结肠达到10 ¹¹～10 ¹²CFU/ml。主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌。相比传统的细菌培养技术，近年来核酸序列分子技术的应用发现肠道菌群的种类和数量远超以往。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境，这些区域是炎性肠病（IBD）最容易受累的部位，可能与黏膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应有关。

正常肠道菌群能抑制致病菌的生长，对机体有保护作用，但在某些触发因素（例如环境因素、免疫缺陷、细菌移位等）的诱导下，则可诱导机体发生异常免疫应答而致病。例如细菌的脂多糖、肽聚糖和脂膜酸等成分，通过Toll样受体、NOD1、NOD2/CARD15等介导，激活免疫细胞分泌各类炎性因子，激活抗原特异性T细胞应答，造成组织炎症和损伤。

胃肠道是人体最大且功能复杂的免疫器官，由众多功能复杂的细胞和生物分子成分构成了多层次的防御和调控体系。一般生理状况下，胃肠黏膜免疫系统要维持胃肠黏膜的生理功能，即对外来食物抗原产生免疫耐受，保障机体对营养物质的消化和吸收；又要发挥黏膜防御功能，对胃肠道内条件致病菌、外来菌进行免疫监视和清除。胃肠道发挥免疫防御功能主要通过胃肠道黏膜免疫系统的体液免疫和细胞免疫应答实现。病原体经口进入人体胃肠道，通过肠壁被引流至肠系膜淋巴结，激活局部淋巴细胞。被消化的蛋白质抗原通过M细胞进入集合淋巴结，激活T细胞核B细胞，被激活的淋巴细胞或迁移至固有层，或进入肠系膜淋巴结，并最终进入机体全身系统循环。

体液免疫应答由B细胞介导，多数情况下需要辅助性T细胞辅助完成，其发挥免疫效应的分子为抗体，即免疫球蛋白。抗原的识别和免疫细胞的活化、增生主要发生在集合淋巴结和孤立淋巴滤泡中。IgA是胃肠道黏膜固有层细胞产生的主要免疫球蛋白，是胃肠道黏膜表面发生的抗原抗体免疫反应的主要介导因子。肠道淋巴细胞产生和分泌IgA是黏膜免疫最重要的功能。SIgA可阻止病原体在肠黏膜表面的黏附。SIgA具有调理吞噬作用，当其被分泌到肠腔便与黏液混合，可直接与病原微生物或食物抗原形成抗原-抗体复合物，以利于巨噬细胞的吞噬和清除。SIgA可与病毒和细菌毒素结合形成复合物，防止病毒或毒素与肠上皮细胞的微绒毛结合，起到中和病毒和细菌产生的毒素作用。SIgA可以增强具有Fc受体（FcR）细胞的吞噬功能，并与补体和溶菌酶协同抗菌，引起细菌溶解。SIgA抗体可与进入肠道的多种有害抗原，如化学物质、毒素、应变原和食物蛋白质等形成抗原-抗体复合物，进一步刺激杯状细胞分泌黏液，在黏膜表面形成一层屏障，阻止抗原入侵。同时，SIgA可作为封闭抗体抑制由IgM免疫复合物介导的抗体依赖型细胞毒作用（ADCC）对肠道局部的免疫炎症损伤。但是，在某些病理情况下，IgA可成为自身抗体参与肠道内的自身免疫性疾病的病理损伤和免疫病理过程；另外，如使用糖皮质激素、胃肠外营养等干扰了SIgA的合成，将导致SIgA减少而削弱肠道的免疫功能，可引起肠道菌群失调，发生以脂肪痢为特征的消化吸收障碍，甚至引起肠道细菌的易位而发生肠源性全身感染。

广义的细胞免疫包括吞噬作用和细胞介导的特异性免疫应答，即T细胞受抗原刺激，增殖分化成致敏淋巴细胞，由致敏淋巴细胞与相应抗原接触，直接杀伤带抗原的靶细胞，和（或）通过致敏淋巴细胞释放细胞因子而发挥免疫效应。

来自肠系膜淋巴结或胸腺导管的细胞选择性地在黏膜固有层和上皮细胞间定居，当受到抗原刺激，可产生特异性Tc细胞和Th细胞，后者可辅助产生IgA和IgE，诱导肥大细胞和嗜酸性粒细胞在炎症处积聚。口服抗原可使T细胞释放淋巴因子，T细胞及其分泌的细胞因子在抗体形成过程中起重要的调节作用，参与胃肠道免疫应答。

除了T细胞，IEL和LPL也是胃肠道细胞免疫应答的重要参与者。IEL和LPL均具有自然杀伤性细胞毒作用、丝裂原诱导的细胞毒作用和ADCC作用，对肠道病原体起防御作用，可以抑制痢疾杆菌和沙门菌的生长；发生寄生虫感染时，IEL被活化，可发挥抗寄生虫作用；病毒感染时，IEL可清除被感染的肠道上皮细胞。IEL可分泌多种细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-5、TNF-α和IFN-γ等，这些细胞因子具有活化自然杀伤细胞的细胞毒作用，对阻止病原菌和清除消灭肿瘤细胞具有重要作用。如IL-2可增强自然杀伤细胞的活性，IFN-γ可增强IEL和LPL的杀伤功能。IEL也在抑制肠黏膜发生超敏反应中发挥作用，当食物蛋白质经肠道消化降解后，被肠上皮细胞吸收，后者将蛋白抗原呈递给T细胞，选择性活化CD8 ⁺ T细胞和Th3细胞，形成对食物蛋白质的特异性免疫耐受。

胃肠道免疫应答和效应是由胃肠道黏膜免疫系统各组分共同参与完成，肠道黏膜免疫系统是机体内部一个结构独立、功能复杂的免疫网络。它的存在确保了GALT在针对病原体的免疫反应与针对非病原体诱导的耐受之间、在机体的内环境与外环境之间建立一种动态的平衡，以维持机体自身的稳定，是整个机体免疫系统的重要组成部分。

胃肠道免疫与炎症性疾病的发生关系密切，越来越多的基础研究者关注这一领域并取得了极大的进展，目前的研究主要集中在IBD方面。

免疫和炎症过程都需要众多细胞因子的参与，从分子结构来看，细胞因子都是小分子的多肽，大多由100个左右氨基酸组成。细胞因子都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异性结合后才能发挥生物学效应，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和杀伤肿瘤细胞效应，促进或抑制其他细胞因子的合成，促进炎症过程和影响细胞代谢等。不同细胞因子之间具有相互协同或相互抑制的作用，每种细胞因子可以作用于多种细胞，每种细胞也受多种细胞因子的调节，因此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。一般根据细胞因子的功能将其分为3类：①促炎细胞因子：IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等；②抑炎细胞因子：TGF-β、IL-4、IL-5、IL-10等；③免疫调节性细胞因子：IFN-γ、IL-12、IL-18等，可调节不同的促炎细胞因子。

目前为止，至少发现并命名了26种白细胞介素（interleukin，IL），所有ILs均为分泌型的小分子多肽，ILss可作用于多种免疫细胞，包括淋巴细胞（T细胞、B细胞、NK细胞）、单核-巨噬细胞和各种粒细胞，促进抗感染和抗肿瘤的免疫功能，参与机体的免疫调节。ILs参与炎症反应，起到炎症介质作用，一方面有助于机体清除异物，保护机体免受侵入物的危害；另一方面可能造成机体免疫损伤。

根据分子结构和等电点的不同可分为IL-1α和IL-1β两种亚类，虽然两者的氨基酸同源性只有25%，但拥有相同的受体，生物学活性基本相同。单核-巨噬细胞是产生IL-1的最主要细胞。IL-1主要介导先天免疫，是一种能激活多种免疫和炎性细胞的前炎性细胞因子，同时也是一种内源性致热原。溃疡性结肠炎（UC）患者肠道黏膜层和固有肌层IL-1β表达均升高，有研究表明，UC患者的肠道运动功能障碍可能由IL-1β产生过氧化氢引起。多项研究表明IL-1的升高与IBD患者炎症产生有密切关系，动物实验表明早期使用IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）可缓解肠道黏膜炎症，但一旦形成慢性炎症再抑制IL-1则不能终止或逆转炎症的进展。

主要由活化的T细胞产生，特别是CD4 ⁺ T细胞（Th1细胞）。IL-2增高或IL-2/IL-10比例的增高被认为是UC发病的免疫学机制之一。大规模流行病学证实吸烟对UC有保护作用，健康吸烟者外周血IL-2水平与不吸烟者相比要低，吸烟对UC患者的保护作用被认为与尼古丁抑制IL-2产生有关。环孢素治疗UC的作用机制之一就是抑制IL-2的产生。

IL-4由NK1.1 ⁺ T细胞分泌，其表达和分泌受INF-γ、IL-12负调节。克罗恩病（CD）患者的血清和肠道黏膜IL-4mRNA表达降低，而UC患者正常。IL-4和IL-10能有效地在mRNA水平抑制单核细胞产生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子，IL-4还可诱导IL-1ra的产生，抑制IL-1的促炎症作用。动物实验表面，IL-4在TCP-α-/-鼠发展成结肠炎的过程中起到重要作用。

IL-6是一种重要的细胞因子，主要介导先天免疫，既有前炎症因子作用又有抗炎症因子作用。血清IL-6是一种很好的检测肠内炎症的标志物，在敏感性、特异性和阳性预测值等方面均优于血沉（ESR），IL-6的这种预测性诊断价值与UC的关系尤为密切。以CD患者的血清培养胎鼠顶骨发现，骨钙含量和骨干重均明显低于对照组，光镜下观察可见骨基质矿物化中断不平，成骨细胞变形排列紊乱，而在培养前向CD患者血清中加入IL-6抗体后，不出现以上变化，说明IL-6在CD患者并发的骨质疏松中起主要作用。

IL-8的主要功能是趋化和激活中性粒细胞、嗜碱性粒细胞并刺激后者释放组胺，趋化T细胞，促进新生血管形成。IL-8和IL-8mRNA在UC患者的炎症部位肠黏膜中表达明显增高，而血浆IL-8升高的UC患者常伴有重度不典型增生，其升高早于CEA和CA199，故IL-8被认为是一个预测UC早期癌变的重要指标。分离培养人肠平滑肌细胞发现，CD患者IL-8水平明显高于对照人群。

IL-10曾被称为细胞因子合成抑制因子，主要由T细胞特别是Th2细胞、活化的肥大细胞、单核巨噬细胞、上皮细胞产生，主要作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和T细胞，还能有效地在mRNA水平抑制单核细胞产生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8等促炎细胞因子和趋化因子。IL-10基因敲除鼠可自发产生严重慢性结肠炎，Th1应答亢进，IFN-γ水平升高，说明其在调节肠道黏膜免疫中发挥重要作用。

主要由B细胞、T细胞和单核巨噬细胞产生，IL-12是刺激Th0向Th1分化最重要的细胞因子，它在激活过程中需要与IL-12Rβ2结合，而IL-12Rβ2的表达受IFN-γ的正调节，受IL-4的负调节。IL-12介导Th1细胞的分化和激活，故在CD（Th1型免疫调节紊乱）患者中IL-12的表达要比UC（Th2型免疫调节紊乱）患者高。

主要由激活的巨噬细胞和上皮细胞产生，经IL-1β转化酶转化为成熟的IL-18。IL-18在Th0向Th1分化的过程中起作用，在CD患者活动期的外周血中明显升高。

分泌型的TNF-α是一种非糖蛋白，主要由单核细胞、巨噬细胞和T细胞产生，作为一种促炎细胞因子，在介导IBD的炎症中发挥重要作用。它能刺激巨噬细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等分泌花生四烯酸代谢物和蛋白酶；上调T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的数目；诱导主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅱ类抗原在结肠上皮中的表达；增强血管ICAM-1的分泌，影响血栓形成和纤维蛋白溶解；吞噬细胞产物和补体片段引起细胞坏死、蛋白质破坏和水肿的发生；促进肠上皮细胞的分泌；诱导结肠上皮细胞凋亡；可协同IFN-γ改变上皮细胞的形态结构和屏障特性，导致黏膜通透性增加。此外，TNF-α通过激活转录因子NF-κB相关通路，释放基质金属蛋白酶，诱导肠黏膜溃疡，促进炎症。UC和CD患者的肠黏膜固有层上TNF-α和NF-κB均增多。TNF-α上调了一部分促炎细胞因子如IL-6、IL-8、IL-1β，进一步引发了炎症的级联反应。

细胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或与基质间相互接触和结合的表面膜分子的总称，可分为免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族及未分类的黏附分子。

免疫球蛋白超家族除包括多种CD分子外，还包括与整合素家族结合的血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）、细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）等，VCAM-1和ICAM也是与胃肠道炎症，特别是IBD有密切关系的细胞黏附分子。

血管细胞黏附分子-1（VCAM-1，CD106）主要表达于血管内皮细胞，还表达于滤泡和滤泡间树突细胞，某些巨噬细胞、骨髓基质细胞及多种非血管内皮细胞。炎症因子和细胞因子可诱导VCAM-1的表达。在IBD患者中VCAM-1表达明显升高，血清中VCAM-1浓度在UC活动期明显高于静止期，经治疗后浓度可显著下降。细胞间黏附分子（ICAM）包括ICAM-1（CD54）、ICAM-2和ICAM-3。目前的研究主要集中在ICAM-1与IBD的关系。正常结肠上皮细胞不表达ICAM-1，而其在IBD患者中表达升高，且随疾病活动指数的升高而表达增强，sICAM-1在活动期IBD患者外周血中表达也升高，升高的sICAM-1经糖皮质激素治疗后水平显著下降。在动物实验中，给予ICAM-1抗体能够减轻乙酸诱导的鼠结肠炎的肠道炎症反应。

整合素家族的黏附分子都是由α和β两条链以非共价键连接成的异二聚体，具有与细胞黏附分子及细胞外基质相结合的功能，增强细胞间的黏附。按β亚单位的不同可将整合素家族分为8个组，分别命名为β1-β8。

β7可与α4亚单位（CD49d）组成α4β7，α4β7整合素表达于黏膜淋巴细胞、NK细胞核嗜酸性粒细胞，其配体为VCAM-1和纤连蛋白。α4β7结合高内皮静脉黏膜地址素，使淋巴细胞归巢到Peyer小结和肠道黏膜固有层。β7与αE亚单位（CD103）组成αEβ7，大量表达于黏膜淋巴细胞，还结合上皮细胞的E-钙黏蛋白，对淋巴细胞归巢并滞留在肠道上皮细胞可能有重要作用。

那他珠单抗（natalizumab）是一种新型选择性黏附分子抑制剂，为人体化的α4整合素单克隆抗体，能阻断活化的淋巴细胞和单核细胞从血管向组织的移动，减轻CD患者肠黏膜炎症反应，从而达到改善临床症状和组织学表现的目的。抗α4整合素单抗仅抑制炎症反应过程中炎性细胞向器官的迁移，并不干扰机体抗感染的能力，因此疗效可能优于其他生物制剂，且副作用较低。目前欧美已批准用于治疗免疫制剂或TNF抑制剂治疗失败或不能耐受的难治性CD患者。

包括3个成员，即E-selectin（CD63E）、L-selectin（CD62L）和P-selectin（CD62P），E、L和P分别代表内皮（endothelium）、白细胞（leukocyte）和血小板（platelet）。

E-selectin/CD63E表达于炎症部位的内皮细胞，介导白细胞在内皮细胞表面的滞留和滚动及随后迁移到炎症组织，IBD患者的病变肠黏膜、微血管和肉芽组织中表达都增强，且E-selectin阳性的细胞数与炎症组织的分级明显相关，E-selectin下降后再次升高常预示疾病复发或病情加重。

L-selectin/CD62L表达于大部分造血细胞的某些分化阶段，其生理作用与E-selectin相同，它们互为受体，介导中性粒细胞和血管内皮的最初黏附。在UC的Th细胞上发现L-selectin过表达，而CD无此现象。

P-selectin/CD62P表达于巨噬细胞、激活的血小板和内皮细胞，介导中性粒细胞在活化内皮细胞上滚动，在炎症早期阶段十分重要。IBD患者血小板上P-selectin表达增加，血小板聚集增加，血清中可溶性P-selectin增加。动物实验中抗P-selectin单克隆抗体治疗可使TNBS诱导的大鼠结肠炎肠道损害减轻。

目前关于胃肠道炎症的基础研究还涉及到其他种类的黏附分子，例如钙黏蛋白家族中的E-cadherin、P-cadherin和N-cadherin（E、P、N分别代表上皮、胎盘和神经）、CD44（巨噬细胞糖蛋白1，Pgp-1）等，这些分子在IBD患者中均有异常变化，但目前结论不一，尚待进一步研究。

固有免疫（innate immunity）是生物体在长期进化过程中形成的具有遗传性的无抗原特异性的防御机制，也称为先天性免疫或非特异性免疫（nonspecific immunity），主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成，发挥非特异抗感染效应。参与肠黏膜局部固有免疫反应的成分包括肠上皮细胞及游走于肠黏膜内的巨噬细胞等。人体肠道内的共生菌群和肠道黏膜固有免疫系统在正常情况下存在着相互免疫耐受，在某些情况下这种免疫耐受可能被打破，肠黏膜上皮细胞及巨噬细胞对肠腔内的菌群抗原如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等产生不恰当的、过激的免疫应答，分泌炎性细胞因子，激活细胞凋亡机制，从而导致肠道黏膜组织的损伤。

20世纪90年代，Toll最初在果蝇体内发现，被认为与调控果蝇发育和抗真菌作用有关。之后不久，人类体内亦发现了第一个Toll类似物（即现在所称的Toll样受体4，TLR4），随着研究的进一步深入，现在越来越多的Toll样受体被不断发现，TLRs与人类疾病（包括IBD）的关系现仍在探索中。Toll样受体（Tolllike receptors，TLRs）是先天性免疫系统中的细胞跨膜受体及病原模式识别受体之一，可表达于肠道黏膜的多种细胞中，主要参与病原微生物产物的识别及炎症信号传导，其中TLR2主要识别革兰阳性菌的肽聚糖，而TLR4主要识别革兰阴性菌的LPS。肠黏膜上皮细胞在正常情况下仅在基底侧面表达少量的TLR3 和TLR5，肠腔面表达极少量的TLR2和TLR4，已有研究发现，与非UC患者相比，UC患者病变部位的肠黏膜TLR2和TLR4表达明显增强，且TLR4在非病变部位的表达也有所增强。TLR2和TLR4均可激活NF-κB和MAPK两条经典信息传导通路，而TLRs介导的信息通路均需要多种接头蛋白（如骨髓分化因子88，MyD88）和蛋白激酶（如白细胞介素受体1相关激酶，IRAK）的参与。以NF-κB为例，TLRs与相应配体结合后，TLRs的胞内TIR结构域与MyD88的TIR结构域结合，然后MyD88的死亡结构域与IRAK的死亡结构域结合，通过TNR受体相关因子6（TRAF6）的作用，最终激活IκB激酶，导致IκB抑制因子的磷酸化和解离，暴露NF-κB的核转位结构域，NF-κB进入核内，激活多种炎症因子如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等的基因转录。促炎因子在肠道内可激发瀑布链式的炎症反应，造成炎症的发展和无法控制。

由于TLRs为一种重要的病原模式识别受体，其与生物体内微生物的关系显得尤为重要。人体内，尤其是消化道内存在着大量的微生物群落，这些共生菌群与人体健康息息相关。消化道内的正常菌群主要参与人体的营养、代谢和免疫反应，对于维持人体正常生理功能起着十分重要的作用。正常情况下，健康人体内的肠道菌群相对稳定，且与人体的免疫系统保持着动态平衡。已有许多研究表明，UC患者的肠道菌群与健康人相比发生了很大变化，在疾病的静止期和活动期，UC患者的粪便细菌与健康人表现出明显不同：如某些拟杆菌类、大肠埃希菌等的异常增加，而双歧杆菌和乳杆菌类减少。目前使用益生菌辅助治疗各类胃肠道炎症性疾病已被越来越多地应用于临床实践中。

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