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第一节 神经母细胞瘤的特性及相关基因表达
NB是一种交感神经系统胚胎性肿瘤,起源于神经嵴 [2]。其生物学行为、遗传特性以及形态学各不相同。NB具有以下特性:
1.自然消退的特性 临床上神经母细胞瘤能自然消退,最早T.C.Everson和W.H.Cole提出内分泌、感染、发热、变态反应及机体的免疫机制等因素,影响了肿瘤的生长,从而成为神经母细胞瘤自然逆转的重要原因。1993年,Brodeur等 [3]提出小于1岁的NB患儿,虽有广泛肝脏转移,兼有皮肤转移,或者骨髓转移(<10%)者属于INSS 4S期。有报道在对≤3个月死于非肿瘤的婴儿尸解中发现肾上腺原位NB者为1∶220,远高于临床发现的NB病例,那就意味着不少原位NB在发育过程中自然消退了。Bolande认为是免疫机制在这一过程中起到重要作用,缺乏神经营养因子是造成细胞死亡的因素。不过至今肿瘤自然消退的机制尚不明确,但越来越多的证据提示遗传,包括染色体1短臂是否完整、有无N-Myc的扩展以及是否接近三倍体等遗传因素起到作用 [4],我院于20世纪70年代在朝阳期间曾收治一名腹部巨大肿瘤伴腹水不能平卧,全身恶病质的10岁男患,经剖腹探查,术中见肿物与肾脏粘连并畸跨腹主动脉,无法切除,仅取活检做病理检测,结果:神经母细胞瘤晚期伴多处淋巴结转移,当即退院回家,未经任何治疗,两年后患儿再次来院复查见状态良好,行动自如,腹部平软,腹部B超检查未找到肿物,未见到肿大淋巴结,正常上学。据了解,北京儿童医院和天津肿瘤医院均收治过类似的病人。
2.病变成熟的特性 Cushing和Wolbach报道了一例在婴儿时期经活检为节细胞神经母细胞瘤病例,10年后手术证实为神经节瘤。故认为神经节瘤可能不是一个单独的疾病,而是神经母细胞瘤最终成熟的肿瘤。神经节瘤在其发育的早期很可能是神经母细胞瘤。神经母细胞瘤具有两组主要细胞即神经母细胞/神经节细胞和施万细胞。过去认为两组细胞均是神经母细胞瘤的克隆。近来认为施万细胞是周围的非肿瘤组织被肿瘤组织网络进来的。在肿瘤内的施万细胞产生抗增生与诱导分化因子对于神经细胞分化起到重要作用 [5]。
3.NB肿瘤具有恶性度很高、侵袭性强,易早期转移,对治疗不敏感,预后差等特征,近期研究认为不同的临床行为源于各肿瘤的生物学与分子学特性的不同 [6]。
文献报道:细胞恶变是异常细胞生长的终末结果,若能控制这一变化过程也就是控制了致癌性。NB细胞逆转可能为分化过程中基因突变,致使癌变细胞常规调控遭到破坏,使NB细胞分化受阻导致消退与逆转 [7]。有证据表明:神经营养因子受体TrkA、TrkB、TrkC和它们的配体NGF、BDNF、NT3是神经细胞生存、生长和分泌的调节因子,直接影响交感神经的发育、在神经元分化、靶器官生长发育等方面起重要作用,如早期(Ⅰ、Ⅱ期)及多数婴幼儿期的NB,无N-myc基因扩增者,NGF/TrkA呈现高表达 [8],多有NB细胞分化,并有肿瘤缩小的趋势;而晚期(Ⅲ期,Ⅳ期)的NB和有N-myc基因扩增者常有NGF/TrkA常呈现低表达,而BDNF/TrkB呈现高表达,临床易出现化疗耐药及转移发生 [9]。