重症患者疼痛、焦虑和躁动使诊断和治疗复杂化，自行拔出导管等风险增加，护理更为困难，故ICU常应用镇痛镇静药物使重症患者处于舒适和安静状态。此外，镇痛和镇静通过降低应激相关的炎症反应和肺部并发症而改善疾病过程。ICU患者常存在不同程度的器官功能障碍，肝肾功能障碍可显著改变药物的药代动力学（PK），使常规剂量的镇痛镇静药物在体内代谢减慢、排泄减少而导致苏醒延迟，必然导致相关不良预后。肾功能障碍不仅改变药物及其代谢产物的排泄，并可改变药物的分布、转运和生物转化，从而影响药物的药效学（PD）。因此，了解ICU患者镇痛镇静药物的特点以及肝肾功能异常对其PK/PD的影响，以便根据重症患者的病理生理学状态选择合适的镇痛镇静药物及进行必要的剂量调整。

肾脏对多种药物及其代谢产物的排泄起重要作用，肾脏清除药物涉及肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收三种机制。其中，肾小球滤过呈被动过程，水溶性、小分子药物易于滤过，并经尿液排泄。AKI除影响药物排泄外，对药物在体内的代谢也有不同程度影响。

镇痛镇静药物通常与蛋白高度结合，血浆蛋白与药物的结合是影响药物分布的重要因素。肾功能障碍患者往往伴有低蛋白血症，同时，白蛋白分子结合部位的构象变化，以及蓄积的内源性物质竞争性与白蛋白结合，使血浆蛋白与酸性药物的结合能力下降，游离药物浓度增加，经肾脏清除的药物随之增加。另外，AKI患者往往存在液体蓄积，使水溶性药物的分布容积增大，药物更多地分布于血管外组织器官，血药浓度降低，进一步降低了血药浓度。由于肾功能受损，药物的清除率下降，药物及其代谢产物会在体内蓄积。这些因素将影响药物的剂量-效应关系。因此，临床医师应关注ICU患者的液体状态、白蛋白水平以及肾功能状况对镇痛镇静药物的分布和清除的影响。

肾功能障碍时，药物的非肾脏清除率（通常指药物的肝脏清除率）减退。即使药物几乎或完全经非肾脏途径排出体外，如果未调整药物剂量，也会导致肾功能障碍患者药物在体内蓄积。诸多研究显示，不管是慢性肾功能障碍还是AKI，药物在肝脏的代谢都可能发生变化。肝脏血流量、药物与血浆蛋白的结合、肝脏代谢酶活性以及肝脏代谢途径等都可能受肾功能的影响。例如，AKI患者的体内毒素不能排泄而蓄积在体内，从而继发内环境紊乱，这一改变可干扰肝脏代谢酶的功能，使各种药物的代谢过程、转化速率和途径均受到不同程度的影响。AKI可显著降低咪达唑仑在肝脏中的代谢，可能与其降低CYP3A代谢酶的活性相关，因此，AKI患者应用咪达唑仑易出现深度镇静状态。肾功能障碍时，葡萄糖醛酸苷结合物蓄积，也是影响药物代谢的途径之一。此外，肾脏也表达许多与肝脏相同的药物代谢酶。在肝移植患者术中无肝期，异丙酚和吗啡的葡萄糖醛酸化可能发生在肾脏或其他器官，肾功能障碍时肾脏的药物代谢作用降低，导致药物在体内蓄积。临床医师在实际工作中，对AKI患者镇静镇痛药物的使用剂量应予以重视，必要时监测其血药浓度，以期达到理想的治疗作用且避免不良反应的发生。

代谢是体内药物清除的主要机制，有些药物主要以原形经肾排泄。药物的血浆清除率是描述患者清除药物能力的较好指标。

依据肾功能障碍的病因，肾小球和肾小管组织学所受影响有所不同。按照完整肾单位学说，病变肾单位各部分受到相同的影响，因此，无论哪种肾内排泄途径，即滤过、分泌和重吸收，病变肾脏的排泄功能可由GFR加以量化。如果药物主要经肾脏清除，患者药物清除率的变化直接与GFR或Ccr成正比。

重症患者药物的清除受到多种因素的影响。目前对药物建立的PK模型主要以单一的慢性器官疾病为主，这些PK模型不适合于ICU患者。因为重症患者通常基础疾病较多，营养状态差，可能伴有多器官功能障碍，药物的清除并非单纯地受肾功能的影响。ICU患者镇痛镇静药物的清除不仅受肾功能的影响，还受到营养状态、肝功能、血流动力学等诸多因素的制约。目前正试图采用新的药代动力学方法解决这一难题，如群体药代动力学。群体药代动力学考虑了ICU患者的一些重要因素，如肝肾功能、年龄、性别、体重等，然后分析这些因素对药物PK的影响，目前主要应用于重症患者抗生素使用的研究。虽然ICU患者药物的清除不能仅仅考虑肾功能状态的影响，但肯定的是，GFR下降可明显降低药物及其代谢产物的排泄。对于该类患者，临床医师应调整药物剂量或选用其他的非肾脏清除药物。

许多药物经代谢从体内清除，代谢产物常为无活性的废物，但也有例外。一些称为药物前体的物质在体内依赖生物转化形成一种或多种活性物质而发挥药理作用；另有一类物质，母体化合物和其代谢产物均具活性。药物代谢产物通常经进一步的代谢和/或肾脏排泄而清除，肾功能障碍会导致一些代谢产物蓄积。此类患者调整药物剂量时，应当对所有具有活性的药物及其代谢产物进行考虑。例如，吗啡在体内代谢为5种产物：吗啡-3-葡萄糖醛酸、吗啡-6-葡萄糖醛酸、去甲吗啡、可待因和吗啡-N-氧化物，肾脏排泄吗啡仅占其全部的4%，当给予标准剂量吗啡时，AKI患者表现为典型的吗啡中毒征象，即呼吸抑制、反应迟钝和低血压，表明吗啡代谢产物在体内蓄积。其中，吗啡-6-葡萄糖醛酸的阿片类镇痛作用较吗啡强，因而导致长时间的呼吸抑制。另外，咪唑安定的代谢产物葡萄糖醛酸化的羟咪唑安定也可在体内明显积蓄。肾功能障碍患者转运蛋白的活性发生变化，从而涉及吗啡及其活性葡萄糖醛酸的药代动力学和毒性的改变。肾功能正常时，吗啡-6-葡萄糖醛酸不易通过血脑屏障，而AKI患者即使单次应用吗啡后，吗啡-6-葡萄糖醛酸血药浓度显著增加，24小时后脑脊液中的药物浓度较肾功能正常者高15倍，提示AKI时多种因素导致一些药物及其活性代谢产物的PK/PD发生变化。

目前对AKI患者镇痛镇静药物的PK/PD缺乏模型研究，现有研究建立的PK/PD模型主要来源于慢性肾功能障碍患者，但单纯的肾损伤远远不能反映重症患者的真实情况，这就要求医务工作者在今后的工作中，一方面利用最新的手段和方法建立ICU患者镇痛镇静药物的PK/PD模型，以实现个体化给药；另一方面作为临床医师，应熟练掌握常用镇痛镇静药物的药代动力学，以及AKI对其在体内吸收、蛋白结合、分布、代谢转化和清除的影响。

AKI患者应注意调整药物剂量，以避免药物及其活性代谢产物过度蓄积而导致严重不良反应。临床常通过减少维持剂量和/或延长给药间隔调整药物剂量，目标是维持与肾功能正常患者相同的稳态游离血药浓度。肾功能障碍患者药物剂量调整可采用二步法：首选了解个体的PK资料，如血浆清除率、分布容积和清除半衰期等参数；其次应了解患者的器官功能状态与PK参数之间的关系。

肾功能评估是AKI患者调整药物剂量的重要步骤。对于主要经肾脏清除的药物，其药物清除率与GFR基本成正比。肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）是评估GFR最常用的方法，可通过收集24小时尿量、尿肌酐和/或基于血肌酐进行计算。许多公式可用于评估肌酐清除率，最常用的是Cockcroft-Gault公式。应强调的是，重症疾病状态有许多因素影响肌酐清除率评估的准确性。有关GFR的估算公式在第一章已有详细阐述。

当fe（药物以原形经肾脏排泄的百分数）＞0.3时，Ccr＜30ml/min的患者需要调整药物剂量。当药物的fe接近1.0时，Ccr＜50ml/min甚或Ccr更高时必须调整药物剂量。当fe＜0.3时，例如地西泮和劳拉西泮等，虽然药物很大程度经非肾脏途径清除，但慢性肾病时药物的代谢发生变化，此时也需调整药物剂量，以免药物过多蓄积。肾功能障碍时，如果某些母体药物未进行适当调整，其活性代谢产物将发生蓄积。此外，一些药物的药效学也会发生变化。因此，肾功能障碍患者的血药浓度与肾功能正常者的血药浓度相等或相似时，两者产生的药效并不完全一致。重症AKI患者可能会伴有肝功能障碍，应注意肝肾功能障碍对PK的共同影响。

对于接受了血液净化治疗的患者，药物清除可能增加，使镇痛镇静药物的应用更趋复杂化。尽管肾功能障碍会使一些药物的排泄减少，半衰期延长，为迅速达到药物靶浓度仍需给予负荷剂量。

丙泊酚（Propofol）是一种超短效静脉麻醉药，用于全身麻醉的诱导和维持，也常用于机械通气患者的镇静治疗。丙泊酚起效快而平稳，可在约30秒内产生睡眠状态，停药后意识恢复迅速，约需10～25分钟。丙泊酚血浆蛋白结合率高达97%～98%，在体内分布广泛，并迅速从机体清除，总体清除率为1.5～2L/min。丙泊酚主要通过肝脏代谢，形成双异丙酚和无活性的醌醇结合物，该结合物从尿中排泄，丙泊酚清除率超过肝脏血流量时，提示存在肝外清除。研究显示，肝脏疾病以及AKI对丙泊酚的清除以及药效学均没有影响，老年人以及重症患者丙泊酚的清除会减慢，但药效学不变。因此，肾功能障碍患者短期内使用丙泊酚无须调整剂量。重症患者丙泊酚剂量范围为0.36～7.8mg/（kg·h），长时间用药时，维持剂量不超过3mg/（kg·h）。

咪达唑仑（Midazolam）又名咪唑安定，是ICU患者常用镇静药物之一，属于新一代苯二氮 类药物。该药水溶性好，起效快，迅速进入中枢神经系统，约2分钟即可起效，半衰期为1.5～2.5小时，血浆蛋白结合率为94%，主要经肝脏代谢，代谢产物为具有活性的α-羟基咪唑安定（药理活性为咪唑安定的63%）、无活性的4-羟基咪唑安定和活性较弱的α-羟基咪唑安定葡萄糖醛酸（药理活性为咪唑安定的9%），代谢产物多数以葡萄糖醛酸结合物形式经肾排泄，不到0.5%的药物以原型经尿排出。由于血浆中游离药物增多、药物清除减少以及游离的活性代谢产物在体内蓄积，AKI患者咪唑安定效应明显增强。肝损伤时，咪唑安定的半衰期延长至正常时的3倍，药物清除变慢也容易导致活性代谢产物的蓄积。因此对于AKI以及肝损伤患者，使用咪达唑仑时应制订个体化给药方案，最好监测其血药浓度，并定时进行镇静深度评估，随时根据镇静程度调整其输注速率。

右美托咪定（Dexmedetomidine）是高选择性α ₂-肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感作用，能产生近似自然睡眠的镇静作用，同时具有一定的镇痛、利尿和抗焦虑作用，对呼吸无抑制，很多研究发现它具有心、肾和脑等器官功能保护特性。右美托咪定可用于气管插管重症患者的镇静、围术期麻醉联合用药和有创检查的镇静。右美托咪定分布半衰期约为6分钟，清除半衰期约为2小时，在肝脏中几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢，大多数代谢产物从尿中排出。在不同程度肝功能损伤受试者中，右美托咪定的清除率比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的清除率分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。尽管其95%的无活性代谢产物经肾脏排泄，与健康人相比，右美托咪定在肾功能障碍患者中的药代动力学没有太大的差异。因此，AKI患者无须调整右美托咪定的剂量。

吗啡（Morphine）为阿片类受体激动药，具有强大的镇痛作用，同时具有镇静作用。吗啡能抑制呼吸中枢，使用过量会导致呼吸中枢麻痹、呼吸停止至死亡，反复使用吗啡会出现耐受性以及成瘾性。该药皮下和肌内注射均吸收迅速，清除半衰期为2～3小时，蛋白结合率为26%～36%。一次给药镇痛作用可维持4～6小时。吗啡主要在肝脏代谢，60%～70%在肝内与葡萄糖醛酸结合成吗啡-3-葡萄糖醛酸和吗啡-6-葡萄糖醛酸，其中吗啡-6-葡萄糖醛酸仍有镇痛效能，且镇痛效能比吗啡强，另外10%脱甲基后成为去甲基吗啡，20%为游离型。这些代谢产物主要经肾脏排出，少量经胆汁和乳汁排出，老年人清除速率下降近一半。研究证实，肝、肾功能障碍可明显改变吗啡的药代动力学，严重肝硬化患者吗啡的半衰期会显著延长；对于肾功能障碍患者，吗啡以及代谢产物经肾脏排泄的量会明显减少，导致代谢产物在体内蓄积。因此，老年人以及肝肾功能障碍患者使用吗啡时应实施个体化给药，避免中毒反应的发生。一旦发生急性中毒，立即气管插管进行机械通气，补充血容量以维持循环，并给予特异性拮抗药纳洛酮进行解救。

氢吗啡酮（Hydromorphone）是半合成阿片类μ受体兴奋剂，用于中重度疼痛患者的镇痛治疗，静脉用药时镇痛作用是吗啡的8.5倍。氢吗啡酮在肝脏代谢，由于迅速转化为初级代谢产物，肾功能障碍时无明显蓄积，而且其代谢物无镇痛活性及阿片相关的不良作用，因此较吗啡和其他阿片类药物更加安全，肾功能障碍时可用其替代其他阿片类药物。血液透析能有效地清除氢吗啡酮，尽管氢吗啡酮-3-葡糖苷酸蓄积和存在相关肾毒性，肾功能障碍及血液透析患者应用氢吗啡酮具有较好的安全性和有效性。

哌替啶（Pethidine）又名度冷丁，为人工合成的阿片受体激动剂，是一种合成镇痛药，其作用和机制与吗啡相似，但镇静、麻醉作用较吗啡小，仅相当于吗啡的1/10～1/7。哌替啶对呼吸系统的抑制作用较弱，长期使用会产生依赖性。口服或注射哌替啶均可吸收，口服时约有50%首先经肝脏代谢，故血药浓度较低。临床上常肌内注射给药，发挥作用较快，10分钟即可出现镇痛作用，持续约2～4小时，蛋白结合率为40%～60%。哌替啶主要经肝脏代谢成哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸水解物，然后与葡萄糖醛酸形成结合型或游离型经肾脏排出。哌替啶清除半衰期约3～4小时，肝功能障碍时增至7小时以上。因其代谢产物去甲哌替啶具有诱发癫痫的作用，以及其代谢产物主要经肾脏排泄，因此ICU患者长期应用哌替啶镇痛并不是较好的选择，肾功能障碍可致代谢产物在体内蓄积。

芬太尼（Fentanyl）为人工合成的强效麻醉性镇痛药。镇痛作用机制与吗啡相似，为阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的60～80倍。芬太尼对呼吸的抑制作用弱于吗啡，但静脉注射过快则易抑制呼吸，有成瘾性。与吗啡和哌替啶相比，芬太尼作用迅速，维持时间短，静脉注射1分钟即起效，4分钟达高峰，维持30～60分钟。肌内注射时约7～8分钟发生镇痛作用，可维持1～2小时，蛋白结合率近90%。肾功能障碍不影响芬太尼的代谢，可长时间应用于肾功能障碍患者，其清除主要受肝脏血流的影响。

舒芬太尼（Sufentanil）为芬太尼的衍生物，主要作用于μ阿片受体。其亲脂性约为芬太尼的两倍，更易通过血脑屏障，与血浆蛋白结合率较芬太尼高，约为92.5%。舒芬太尼与阿片受体的亲和力较芬太尼强，不仅镇痛强度更大，而且作用持续时间也更长，约为芬太尼的2倍。舒芬太尼的生物转化主要在肝脏和小肠内进行，约80%被肝脏摄取，在肝内经生物转化形成N-去烃基和O-去甲基代谢物，经肾脏排出。其中，去甲基代谢物有药理活性，效价约为舒芬太尼的1/10，与芬太尼相当，这也是舒芬太尼作用持续时间长的原因之一。由于其主要代谢产物经肾脏排泄，因此AKI患者使用舒芬太尼镇痛应减量使用。肝硬化对其在体内的清除没有明显影响，但没有接受机械通气治疗的ICU患者应用舒芬太尼时务必减量使用，以免发生呼吸抑制或胸肌强直。

阿芬太尼（Alfentanil）为芬太尼的衍生物，主要作用于μ阿片受体，为短效镇痛药，镇痛强度为芬太尼的1/4，作用持续时间为其1/3。起效快，静脉注射1.5～2分钟达峰，维持约10分钟，清除半衰期为64～129分钟，长时间输注后，其作用维持时间延长。阿芬太尼的亲脂性较芬太尼低，与血浆蛋白结合率却较高，几乎全部从肝脏代谢，药物以原形由尿液排出的剂量小于1%。阿芬太尼在体内的清除主要取决于肝脏血流量以及蛋白结合率。该药反复注射或大剂量注射后，可在用药后3～4小时出现延迟性呼吸抑制，临床上应引起警惕。研究发现，肾功能障碍不影响阿芬太尼的药代动力学，但肝硬化患者半衰期明显延长。多项研究已经证实，阿芬太尼在重症患者体内的清除明显降低，ICU患者给予阿芬太尼镇痛治疗时需采取间断给药的方式，并定时进行临床效应的评估。

瑞芬太尼（Remifentanil）为超短效人工合成阿片类药，起效迅速（约1分钟）并很快达到稳态，瑞芬太尼的独特之处是通过血液和组织中非特异性酯酶水解代谢，时量相关半衰期（context-sensitive half-time）稳定，约为2～3分钟，因此，肝肾功能障碍不影响瑞芬太尼的药代动力学。瑞芬太尼的镇痛作用与副作用呈剂量依赖性，与催眠药、吸入性麻醉药和苯二氮 类药物合用有协同作用。静脉给药后，瑞芬太尼快速起效，1分钟可达有效浓度，作用持续时间仅5～10分钟。瑞芬太尼代谢产物为瑞芬太尼酸，肾功能中度至重度受损时，瑞芬太尼酸经肾脏排泄量将下降到25%，导致体内蓄积，但瑞芬太尼酸是一个相对无活性的羧酸，活性仅为瑞芬太尼的1/4600～1/300，即使有蓄积也可忽略不计。无论是肝功能障碍还是肾功能障碍都不影响瑞芬太尼的PK/PD，因此无须调整剂量，但严重肝功能障碍患者对瑞芬太尼的呼吸抑制作用更为敏感。由于瑞芬太尼不依赖于器官的代谢方式，使其更适合用于伴有严重肝肾功能障碍患者的镇痛治疗。

曲马多（Tramadol）是非阿片类中枢性镇痛药，在肝脏经脱甲基化、葡萄苷酸化和硫酸化代谢，代谢产物M1（O-去甲基曲马多）具药理活性，30%以原形经肾脏排泄，60%以代谢物-轭合物经肾脏排泄。代谢物M1的镇痛作用是母体药物的6倍，副作用包括头痛、眩晕、出汗、口干等。在老年人和肝肾功能障碍患者中，曲马多及其活性代谢产物半衰期延长。在肾功能障碍患者中，曲马多及其代谢产物排泄减少，清除半衰期可延长2倍。当GFR＜30m l/min时，应减少剂量并延长给药间隔，血液透析4小时曲马多清除不足7%。尽管曲马多不良反应较阿片类药物少，但肾功能障碍患者可发生危及生命的幻觉、癫痫和呼吸抑制。

器官功能异常以及特殊病理生理情况下镇痛镇静药物的PK/PD可能发生改变。肝肾功能、液体蓄积、低白蛋白血症以及药物相互作用可以影响镇痛镇静药物的PK/PD。ICU医师在应用镇痛镇静药物时，应熟悉其PK/PD，掌握各药物的优缺点和最佳适应证。在临床实践中，按照患者需求选择恰当的镇痛镇静策略，设定镇痛镇静目标，加强镇痛镇静监测和评价镇痛镇静效果，强调个体化、滴定式用药，尤其是肾功能障碍患者，要注意调整药物剂量，避免过度的镇痛镇静和不良反应的发生。