丁型病毒性肝炎 （viral hepatitis D）是由丁型病毒性肝炎病毒 （hepatitis D viral，HDV）与HBV等嗜肝DNA病毒共同感染引起的以肝细胞损害为主的传染病。HBV感染是它在肝细胞内存在的必要条件，有合并感染与重叠感染两种形式。HDV重叠感染后易使原有肝炎病情发生慢性化和重型化，预后更差。

HDV于1977年由Rizzrtto首先发现，当时称为δ因子 （delta agent）， 1983 年国际病毒性肝炎会议正式命名为HDV。1986年成功克隆出了HDV cDNA片段，1987年获得HDV全序列。

丁型肝炎病毒 （HDV）是一种缺陷型RNA病毒，必须在HBV或其他嗜肝病毒的辅助下才能复制。HDV颗粒呈球形，直径约36nm，外壳为HBsAg，内部有丁型肝炎抗原（HDAg）和病毒基因组 （HDV RNA）。HDV基因组为一单链环状RNA，全长1780bp。基因组G-C含量很高，容易通过G-C发生分子内互补，折叠成不分支的双股杆状结构。HB-sAg可防止HDV RNA被核酶降解，在HDV致病中起主要作用，该RNA不是HDV基因产物，而是由同时感染宿主细胞的HBV提供。丁型肝炎有两种感染方式：一是HDV与HBV同时感染，另一种是在HBV感染的基础上引起重叠感染。HDAg有两种多肽形式 （P24和P27），主要存在于肝细胞内，在核内表达，呈粒状、小球状或弥散分布，可用ELISA方法检出。血清中出现早，但维持时间短，且有外壳包被，故不易检出，需先除去HDV颗粒的外壳后用免疫酶法或放射免疫法检测血清HDAg。HDV感染后2周产生抗-HD-IgM，1个月达高峰，抗-HD-IgG产生晚，在恢复期出现，抗-HD不能清除病毒，如持续高效价，可作为慢性丁肝的指标。在HDV复制前，可在肝细胞、血液、体液中检测到HDV RNA，通常用cDNA探针斑点杂交法 （Nothern blot）检测或逆转录-PCR法，可作为抗病毒治疗疗效观察的指标。

目前已知人HDV的基因型共有8型。在欧洲、中东地区、北美及北非地区最常见的为基因1型；而基因2型主要存在于远东地区，基因3型在亚马逊盆地发现。

黑猩猩和土拨鼠可作为HDV临床研究的动物模型。

HDV呈全球性分布，但各地区发病率有显著差异，多数情况下HDV感染率与HBV感染率的高低相一致。HDV主要流行于地中海盆地、中东、南美等地，全球以意大利最严重。发展中国家HBsAg携带率较高，有引起HDV传播的基础。我国各地HBsAg阳性者中HDV感染率为0.32%。近年HDV感染率已显著下降，其下降可能与慢性HBsAg携带者的减少、一次性注射器的推广以及社会经济的改善有关。

丁型肝炎的传染源主要是急慢性丁型肝炎病人和HDV、HBV携带者，实验动物模型如黑猩猩、土拨鼠等也可作为传染源。传播途径与乙型肝炎相似，主要是输血和血制品，日常生活接触也有可能传播，是否存在母婴传播尚不肯定，易感人群为HBsAg携带者，从未感染乙型肝炎病毒者不会单独感染HDV。HDV传播与HBV相似；此外，我国发现生活密切接触是重要传播方式。

HBV感染者，尤其是慢性无症状HBsAg携带者是HDV感染的高危人群，多次接受输血者、献血浆者、静脉药瘾者都是本病高危人群。

尽管丁型肝炎病毒能够引起最严重的肝炎，但肝脏损伤的程度可从无症状到急性肝衰竭不等。丁型肝炎的发病机制尚未完全阐明，目前认为，HDV引起肝炎的机制可能既有病毒复制对肝细胞的直接损伤作用，也有宿主免疫反应参与。高水平表达的HDAg对体外培养的HeLa细胞和Hep-G2细胞有直接细胞毒作用，单纯HDV感染组织学所见主要是肝细胞退行性变和嗜酸性变，而炎症细胞浸润少见。一般来说，急性丁肝的临床表现与急性乙肝的表现难以区分。急性丁肝通常表现为肝酶的两个连续高峰，偶尔表现为胆汁淤积的过程。在HDV与HBV重叠感染时常见肝细胞损害加重，肝炎向慢性化发展。此外，免疫病理发现HDV感染者肝细胞也有不同程度的病变，HDV与HBV重叠感染所致的慢性肝炎患者肝组织内也有大量淋巴细胞浸润，与HBV引起的免疫反应极为相似。

丁型肝炎的肝组织病理改变以肝细胞的嗜酸性变和小泡状脂肪变性为特点，伴肝细胞气球样变和汇管区炎症细胞浸润，在重型肝炎时，常可见大块肝坏死，残存肝细胞小泡状脂肪变性、假胆管形成，汇管区炎症更加明显。国外也有报道，在HDV感染时肝细胞损伤较明显，而炎症细胞浸润少见，提示病变主要由病毒直接损伤肝细胞所致。

HDV感染与HBV感染多同时或重叠发生，故其临床表现也在一定程度上取决于HBV感染状态。根据两者的关系，可分为四种临床类型。

多由HDV与HBV同时感染所致，潜伏期多为6～12周，临床多呈急性自限性肝炎的表现，大多数为急性黄疸型肝炎。肝损害常不太严重，酷似单纯的急性乙型肝炎。在病程中先后出现两次肝功能损害是其特点，即血清胆红素和氨基转移酶出现两个高峰 （分别由两种病毒所致）。很少发展为重型肝炎和慢性肝炎，病程短，预后好。

在慢性HBV感染的基础上又发生HDV感染，其临床表现轻重不一，病情复杂多样。可表现为慢性HBsAg携带者的急性发作或慢性乙型肝炎恶化，也可发生重型肝炎，特别是慢性重型肝炎。重叠感染的病例80%左右发展成慢性，少数HDV阴转仅剩下单纯慢性HBV感染。

几乎全部由重叠感染发展而来。HDV感染可以使原有的HBsAg携带者发展为慢性乙型肝炎，慢性化后发展为肝硬化的过程也较快。过去认为HDV感染很少发展到肝细胞癌，但近年经过长期观察发现，慢性丁型肝炎中肝细胞癌的发生率占慢性丁型肝炎病人的40%以上。丁型肝炎病人肝细胞核中有原癌基因c-myc积聚，后者的存在与HDAg一致，c-myc在HDAg阳性细胞中的表达不需要HBV感染的存在，因而认为持续感染HDV的病人属于肝细胞癌高危人群，HDV可能是独立的促癌因素，不容忽视。

包括急性和亚急性重型肝炎，在无症状慢性HBsAg携带者基础上重叠感染HDV时颇易发展成急性或亚急性重型肝炎。欧洲的一项研究显示，在急性重型肝炎中，HDV感染标志阳性率高达21%～60%，认为HDV感染是导致大块肝坏死的一个重要因素。原本病情相对稳定或进展缓慢的慢性乙型肝炎患者，临床状况可突然恶化，呈暴发性肝衰竭的表现，死亡率高达20%～30%。

近年丁型肝炎的特异性诊断方法日臻完善，从患者肝脏或血清中检测到HDAg或HDV RNA；或从血清中检测到抗HD，均可确诊为HDV感染。

丁型肝炎病程早期都有HDAg血症。用EIA或ELISA方法检测血清HDAg，阳性率分别可达87%和100%，有助于早期诊断。在慢性HDV感染时，由于血清持续存在高水平的抗HDV，HDAg多以免疫复合物的形式存在，如先用免疫印迹法（Western Blot）分离出HDAg，则可检测到HDAg-D蛋白，但此法烦琐，目前仅用于科研。对于肝穿刺标本，可用免疫荧光法或免疫组化法检测肝细胞内的HDAg。

抗HD在感染初期主要为IgM，稍后则以IgG型为主。血清抗-HDIgM在急性HDV感染时出现较早，一般持续2～20周为早期诊断指标，抗HD-IgM有17S和7S两种多肽形式，急性期为19S型，在慢性HDV感染时，抗HD-IgM以7S型为主。一旦HDV感染终止，IgM型抗体滴度迅速下降，甚至转阴。抗HD-IgM的清除可能与治疗后应答相关。而血清抗-HD-IgG在急性HDV感染时多出现于发病后3～8周，滴度较低，有时也可不出现。在慢性感染时，血清抗HD-IgG多呈持续性高滴度，贯穿慢性HDV感染的整个过程，在HDV感染终止以后仍可继续存在多年。因此持续高滴度的抗HD-IgG是诊断慢性丁型肝炎的主要血清学标志。目前常用的检测方法是酶免疫法 （EIA）或放射免疫法（RIA），以检测血清抗HD-IgG为主。

多用cDNA探针斑点杂文法和RT-PCR法 （逆转录-多聚酶链反应）检测，阳性结果是HDV复制的直接证据。

HDV与HBV同时感染所致的急性丁型肝炎，临床可出现典型的两次肝损害表现，但仅依靠临床资料不能确定病因。出现下列情况者均应想到HDV重叠感染的可能：①急性乙型肝炎病程中表现二次黄疸和ALT升高；②无症状HBsAg携带者出现急性肝炎发作的临床表现；③慢性乙型肝炎病程中出现急性恶化的征象；④慢性乙型肝炎病情逐渐加重，而无HBV复制证据；⑤病情进展较快的急性或亚急性重型肝炎。

需明确诊断者应做特异性血清学检查，只要从肝组织或血清检测出HDAg、HDV RNA、抗-HD或抗-HD-IgM，任何一项阳性，即可诊断。

本病需与其他类型的病毒性肝炎如单纯乙型病毒性肝炎、丙型肝炎等鉴别。特异性血清学检查病原明确病因可资鉴别。

对于急性丁型肝炎，治疗应予足够休息、对症护肝为主，慢性HDV感染，尚无可靠的治疗手段。IFN是目前唯一可供选择的治疗慢性丁型肝炎的药物，但疗效有限。40%～70%的病人经IFN治疗 （剂量为3MIU，3次/周）可使血清中HDV RNA消失，但是抑制HDV复制作用非常短暂，停止治疗后60%～97%的病人复发。研究发现，丁型肝炎有短暂的HBsAg出现时，对IFN治疗有持续应答，对治疗有应答的病人抗-HD-IgM逐渐消失，提示HDV感染终止。无环鸟苷、利巴韦林等对HDV感染无效。有报道硫代反义寡脱氧核苷酸可能通过抑制HDV核酶而有抗HDV感染的作用。在活体组织它能有效抑制HDV复制，是目前最有前景的治疗手段。

多项研究数据证实HBV直接抗病毒药物抗HDV感染作用的有限性，但与小幅度的HBsAg的下降密切相关。拉米夫定、阿德福韦酯以及恩替卡韦均证明不能有效地治疗HDV。然而，来自HIV/HBV/HDV的共感染患者的数据显示长期替诺福韦的治疗不仅可以抑制HBV，同时还可以引起HDV复制相关参数的下降以及肝脏状况的改善。

预防重点是防止乙型肝炎病毒感染，因此，乙型疫苗的推广应用是很重要的预防手段。其次是防止HBsAg阳性者重叠感染HDV，但这一点目前仍是十分困难的，因为至今尚无有效的丁型肝炎疫苗问世。目前主要采用以下手段进行预防：①广泛接种乙肝疫苗，控制乙型肝炎病毒感染是消灭HBV携带状态的有力措施，也是控制HDV感染切实可行的方法；②严格执行无菌操作技术和消毒隔离制度，针灸和注射实行一次性医疗用具，防止医源性感染；③严格筛选献血员，保证血液和血制品质量，是防止输血后丁型肝炎发生的有效方法。

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