第二部分　烟草病学：深入揭示烟草危害

吸烟是21世纪重要的健康问题之一，它是肺癌、慢性阻塞性肺疾病等严重疾病的主要致病因素。我国烟民已近3亿人，并且还在逐年攀升中，每年大约有100多万人死于吸烟相关性疾病 ^[1]。吸烟是呼吸系统疾病发病的主要影响因素，吸烟所导致免疫系统方面的改变是肺癌及慢阻肺的发生、病程进展的最主要因素之一。

肺固有免疫系统是指肺内天然存在的抵御外源性病原体入侵，同时清除体内抗原性物质的防御系统，主要由黏膜屏障系统、固有免疫细胞及血液和组织液中的固有免疫分子构成。肺上皮细胞构成的黏膜屏障系统是机体抵御外来入侵致病因子的第一道防线。固有免疫细胞包括中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、NK细胞以及树突状细胞等，其中中性粒细胞和肺泡巨噬细胞主要起吞噬作用，NK细胞主要发挥杀伤被病原体感染的细胞的作用，DC细胞则是起着连接固有免疫和适应性免疫的桥梁作用。肺内的固有免疫分子主要为蛋白水解酶及其抑制剂、肺泡表面活性物质、抗微生物分子及炎症因子等。

肺上皮细胞是构成黏膜屏障系统的主要细胞。首先，它通过细胞间的紧密连接构成了肺内的机械物理屏障，阻止有害物质进入体内。由上皮细胞分化而来的纤毛细胞、杯状细胞等能分泌黏液，黏附病原体，并通过细胞表面的纤毛摆动来清除吸入的颗粒物质和微生物。其次，上皮细胞也积极的参与肺内的炎症反应，甚至可以通过分泌一些细胞毒素和抗菌成分来杀灭微生物病原体 ^[2]。另外，上皮细胞还能在LPS或者TNF-α、IL-1β的刺激下分泌包括细胞因子（IL-1β，IL-6，IL-7，IL-15，TNF-α）、趋化因子（IL-8，MIP-2，MCP-1）、黏附因子（ICAM-1，CD44，CD47）以及可溶性细胞因子受体（TLR-2、-4，TNFR-1、-2，EGFR，PDGFR，PARs）和生长因子受体（GFR）等调控炎症反应 ^[3]。

肺泡巨噬细胞作为肺部固有的单核吞噬细胞在肺部免疫反应的抗原提呈过程及病原体吞噬中起着关键作用，分布在大小气道表面，同大部分单核吞噬细胞一样，肺泡巨噬细胞的体积较大（15～50μm），细胞内有大量的细胞器及含有各种酶类的溶酶体，具有吞噬和消化功能，能分泌多种细胞因子及蛋白酶等（IL-1β，IL-6，TGF-β，TNF-α，MMPs，TIMPs，ROS等），可以调控细胞外基质的组织重塑，在肺部炎症反应过程中起着促进和抑制的双向作用 ^[4]。

中性粒细胞是体内主要的炎症细胞，在清除和吞噬病原微生物时起重要作用，能分泌多种细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PR3、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、α-防卫素以及分泌性蛋白酶抑制剂SLPI等。当肺组织遭受病原体感染或者是受到炎症刺激时，内皮细胞表达大量黏附因子和趋化因子，使中性粒细胞在肺组织内大量聚集，通过其分泌的髓过氧化物酶、酸性磷酸酶、吞噬素、溶菌酶吞噬并消化病原体及各种吸入颗粒物。

NK细胞是一类较大的含颗粒的淋巴细胞，其主要作用是通过识别靶细胞表面的抗原间接杀伤病毒感染的细胞或肿瘤细胞，并能通过分泌巨噬细胞激活因子和IFN-γ激活巨噬细胞吞噬病原体（比如结核分枝杆菌）来参与早期宿主免疫反应。

树突状细胞（DC）是专职抗原提呈细胞，有2种来源：其一为髓样干细胞在GM-CSF的刺激下分化为DC，称为髓样DC（mDC），其二为淋巴样DC（pDC），来源于淋巴样干细胞，与T细胞和NK细胞有共同的前体细胞。

烟草在燃烧时所产生的烟雾是一种混合了近45 000种化学成分的气溶胶，其中包含了种类繁多的有毒、致突变及致癌物质。随烟草制品的不同，其化学成分也会有变化。香烟烟雾中的主要有害成分包括烟焦油、尼古丁、稠环芳香烃类、酚类、苯丙芘、氮氧化物、自由基（RORs）等。这些颗粒的平均直径在0.1～0.5μm，因此10%～30%的颗粒能在到达肺部，其中40%～90%分布在气体交换部位 ^[5]。

吸烟者和被动吸烟者对上下呼吸道病毒感染的易感性增强，对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、军团菌以及结核分枝杆菌等呼吸道感染常见菌的免疫力也明显减弱。吸烟对肺部固有免疫系统的影响主要体现在以下几个方面。

吸烟者的气道内存在一系列典型的组织学形态改变，譬如纤毛上皮剥脱，杯状细胞的增生、黏膜下纤体的过度分泌及鳞状上皮化生。长期暴露在香烟的烟雾中会使纤毛摆动频率和幅度减少，细菌等有害物质清除能力大大减弱，在呼吸道不断累积造成感染的发生和持续的炎症反应。烟雾中的大量氧自由基导致上皮细胞的氧化应激效应，引起细胞凋亡，同时会导致上皮细胞内细胞链接蛋白基因表达下调，引起上皮细胞间链接破坏，导致屏障作用减弱。氧化应激是气道损伤的主要原因，进而又发生细胞的增生和化生、纤维化引起气道重塑，最后导致肺结构和功能的发生改变，引起COPD的产生。有研究发现，香烟烟雾能激活上皮细胞释放大量ROS造成剧烈的氧化应激，激活呼吸道上皮TLR4信号通路的转导，使炎症因子大量释放 ^[6]。

吸烟能抑制上皮细胞IFN-γ基因表达，从而影响INF-γ信号传导及抗病毒蛋白的表达，使吸烟者易发生病毒感染。Jayden ^[7]等的实验指出IFN-β通过抑制病毒复制、控制病毒感染播散以及促进免疫细胞募集等作用，在上皮细胞中对抗病毒感染的过程中起着重要作用，吸烟会使上皮细胞IFN-β的表达降低79%，导致对鼻病毒的感染可能性增加。

Ⅱ型肺泡细胞分泌的表面活性物质在维持肺泡结构和宿主对抗微生物的免疫反应中也有着重要作用。其中SP-A及SP-D两种表面活性相关蛋白主要起免疫作用。香烟烟雾暴露会影响表面活性剂的水平，会使得SP-A及SP-D分泌的水平严重下降，从而导致吸烟者的肺部免疫功能抑制。

很多动物实验已经证明吸烟产生的氧化应激作用导致磷脂酰肌醇（-3）激酶（PI3K）、P38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MARK）过度的羰基化和羟基化，引起转录因子、核转录因子NF-KB和激活蛋白1（AP-1）激活失调，导致模式识别受体（PRRs）、TOLL样受体（TLRs）2和4、巨噬细胞激活因子、IFN-γ等激活减弱，抑制巨噬细胞的吞噬功能和前炎症效应，导致铜绿假单胞菌等条件致病菌感染机会增加 ^[8]。另外，吸烟会导致肺泡巨噬细胞中微小RNA的水平广泛下降，导致M1型巨噬细胞减少。此外，O'Leary ^[9]等人发现，巨噬细胞分泌的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α及TNF-β分泌减少甚至缺失会减弱结核分枝杆菌的吞噬能力。

吸烟会影响巨噬细胞的存活时间，致巨噬细胞CD14分子表达增加，成熟速度减慢，凋亡增加 ^[10]。也有实验发现，在吸烟者的巨噬细胞中，大约有40种和35种基因分别出现不同程度表达上调和下调 ^[11]，而这些基因大部分都负责免疫-炎症应答、细胞黏附、细胞外基质、抗氧化、溶酶功能、信号传导等功能，从而导致其清除炎症细胞、细菌、凋亡残余物质等能力显著降低。

正常的巨噬细胞会分泌金属蛋白酶（MMPs），作用于细胞基质的降解，而长期暴露在香烟烟雾中会引起巨噬细胞内金属蛋白酶（MMPs）中MMP-2、MMP-9和MMP-12分泌增加，导致抗蛋白酶和蛋白酶系统失衡，肺间质的胶原纤维降解，肺组织破坏，引起肺气肿的形成及慢性阻塞性肺疾病的发病 ^[12]。除此之外，吸烟还与一些例如脱屑性间质性肺炎、呼吸性支气管间质性肺炎等特发性肺纤维化相关，这些患者的肺泡病理组织内发现了大量增加的巨噬细胞。

吸烟通过影响中性粒细胞在骨髓中成熟，引起组织中长期中性粒细胞的大量浸润，这些不成熟的中性粒细胞会大量分泌黏附因子、L选择素、髓过氧物酶（MPO）、白三烯B4（LTB4）-生成酶等，导致MPO介导的氧化产物和LTB4增多，氧化应激作用增强，同时这些不成熟的中性粒细胞的趋化和吞噬及清除细菌和微生物作用明显减弱。蛋白水解酶（中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶-3）的分泌增多，这些变化会导致气道上皮内杯状细胞分泌亢进，引起多痰的症状，同时这些酶会破坏纤毛细胞及细胞外基质，导致细胞间联结破坏，固有屏障受损。

对于NK细胞，吸烟会影响NK细胞活化、分泌细胞因子及对靶细胞的杀伤作用。研究发现，香烟烟雾会抑制细胞内信号传递路径诸如IRF-3、NF-κB、信号传导子及转录激活子（STAT）蛋白1、3、5等的激活，使得IL-15分泌大量减少，从而影响NK细胞的增殖、分布和活化，使其杀伤能力下降，导致病毒感染和肿瘤的发生。

香烟烟雾会导致髓系DC（mDC）和淋巴系DC（pDC）的保护功能抑制。mDC在特异性免疫和非特异性免疫中扮演着桥梁的角色，尼古丁不仅会干扰其抗原提呈功能，同时会干扰IFN-γ和趋化因子CCR7的表达，从而分别对Th1细胞的应答和mDC细胞在身体中的迁移产生抑制，影响其功能。与非吸烟者相比，吸烟者肺泡灌洗液中mDC的CCR7的表达明显减少 ^[13]。在对pDC的实验中，香烟烟雾会干扰PI3K和IRF-7胞内信号传到系统，从而抑制IFN-α的释放从而导致其抗病毒能力减弱 ^[8]。

吸烟对肺固有免疫的影响主要表现在加剧固有免疫反应引起的炎症反应，使炎症细胞大量浸润，炎症因子大量分泌，导致呼吸道组织的破坏和局部炎症的产生；另一方面，香烟烟雾中的有害成分破坏免疫防御机制，抑制免疫细胞的活化，影响其功能，导致感染和肿瘤的易发。基因因素可能在其中起到一定的作用，但吸烟所引起免疫系统改变的机制仍不明确。相信在进一步的研究中，会有更多吸烟影响肺固有免疫系统的新发现和认识，为COPD及肺癌等吸烟相关疾病的预防和治疗带来更有效的方法。

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