在过去的五年中慢阻肺领域的研究取得了多项进展，如对慢阻肺表型的深入研究、对慢阻肺并发症日益关注、一些新药的临床试验等。加拿大学者在这一领域开展了重要的研究工作，推动了慢阻肺研究领域的进步。本文就加拿大学者近年在慢阻肺领域的研究进展做一综述。

2010年，加拿大启动了一项大规模、多中心、前瞻性慢阻肺队列研究（CanCOLD），旨在探明除吸烟外慢阻肺发病和进展的危险因素，研究慢阻肺的表型异质性和自然病程 ^[1]。在研究初期，研究人员纳入4882例40岁以上的社区人群，采集临床数据（呼吸系统症状、健康状况、慢阻肺急性加重状况及心血管疾病等），并进行肺功能检查，采用横断面分析方法比较不同气流受限诊断标准（固定值FR：药后FEV1/FVC＜0.7，正常低限值LLN：药后FEV1/FVC低于正常值的5个百分位数）与临床状况的相关性。研究发现采用固定值FR诊断气流受限比例为17%，而采用正常低限值LLN诊断气流受限比例为11%。仅符合固定值而不符合正常低限值（FR+/LLN-）患者不良预后风险无显著升高，而FR+/LLN+组患者不良预后风险显著升高，且在FR+/LLN+组患者中符合药后FEV1%＜80%者不良预后风险更高 ^[2]。这项研究提示单纯采用固定值（药后FEV1/FVC＜0.7）诊断慢阻肺可能导致过度诊断，联合FEV1/FVC＜FR/LLN和FEV1%＜80%与临床不良预后相关性更好。

Tan WC等 ^[2]在CanCOLD研究早期入组的4893例40岁以上社区人群中进行横断面调查，分析从未吸烟者（定义为从未在任何1年中吸烟超过1支/天）和吸烟者在慢阻肺负担和临床特点上的差异。研究发现从未吸烟人群占47%，慢阻肺（诊断标准为药后FEV1/FVC＜LLN）在从未吸烟人群中占6.4%，占所有慢阻肺人群的27%。多元回归分析发现在从未吸烟人群和吸烟人群中慢阻肺的共同危险因素为高龄、哮喘、教育程度低。在从未吸烟人群中，儿童时期因呼吸系统疾病住院是其独立危险因素，而被动吸烟和使用生物燃料取暖是女性独立危险因素。只有在吸烟的慢阻肺患者中才会出现DLCO/Va下降和胸部CT上的肺气肿。这一项研究显示在从未吸烟患者中慢阻肺疾病负担仍较高，同时为探寻从未吸烟和吸烟的慢阻肺患者表型差异提供了初步结果。

Labonte LE等 ^[3]从CanCOLD研究初期入组的人群中选取505例经过肺功能检查确诊的慢阻肺患者，发现只有150例患者曾被诊断为慢阻肺（定义为曾被医生诊断为慢阻肺、慢性支气管炎或肺气肿），而有355例患者未曾被诊断。对所有患者每3个月随访其“急性加重样事件”（定义为呼吸困难、脓痰或痰量3个主要症状至少1个发生改变±使用抗生素/全身用糖皮质激素/医疗资源的使用），共随访至少12个月。结果发现曾被诊断为慢阻肺的患者“急性加重样事件”发生率更高（0.63/人-年 vs. 0.23/人-年， P＜0.001），但随着气流受限程度增加，两组患者”急性加重样事件“发生率均升高。尽管曾被诊断为慢阻肺的患者更多地被处方治疗急性加重的药物，但是在治疗“急性加重样事件”上两组患者消耗的医疗资源（包括住院治疗、急诊就诊和未预约的医生访视）是相似的。这项研究说明社区中有许多慢阻肺患者未被诊断，而这类患者医疗资源的消耗是巨大的。

Pinto L.M.等 ^[4]在CanCOLD研究纳入的500例非慢阻肺患者中进行慢阻肺评估测试（CAT评分），探索CAT评分在正常人群中的数值。研究发现非慢阻肺患者CAT评分为6±5.09分，女性人群评分（6.43±5.59）和80岁以上老年人评分（7.58±6.82）更高。研究发现CAT评分在人群中的95百分位数为16分，而在研究人群中CAT评分≥16分者占5.4%。多元回归分析发现正在吸烟、自述被诊断为哮喘、骨骼肌肉疾病与CAT评分≥16分显著相关。

Gershon A.等 ^[5]研究分析了加拿大安大略省1996年至2011年慢阻肺死亡率的变化趋势及其在性别上的差异，研究初期纳入1996年安大略省415 311例慢阻肺患者（占人口总数7.5%），随后每年纳入新诊断慢阻肺患者，至2011年共有836 139例患者被（占人口总数11.0%）纳入随访研究。1996年至2011年慢阻肺患者全因死亡率逐渐下降，其中男性患者死亡率高于女性患者，且男性患者死亡率下降趋势较女性患者明显。研究发现心血管事件和肺癌是慢阻肺患者死亡的重要原因，在1996年至2011年期间慢阻肺患者心血管事件和肺癌发生率均有下降趋势，但男性仍然高于女性。该项研究提示在过去十余年中男性慢阻肺患者死亡率下降较女性明显，需进行更深入研究明确慢阻肺死亡率的性别差异，以改善患者预后。

Suissa S等 ^[6]通过大规模队列研究探讨了慢阻肺患者长期预后及急性加重风险的变化。研究者纳入了1990年至2005年首次因慢阻肺急性加重住院的73 106例患者，随访至2007年3月31日（平均随访3.6年，最长随访17年）。研究发现患者全因死亡率随时间逐渐增高，约50%患者在3.6年后死亡，约75%患者在7.7年后死亡。慢阻肺患者初次严重急性加重（定义为因慢阻肺急性加重而住院治疗）后出现第2次严重急性加重的中位时间为5年，此后逐渐下降，到第9次至第10次严重急性加重中位时间缩短至小于4个月。与初次严重急性加重相比，第2次严重急性加重后再次出现严重急性加重风险升高3倍，而第10次严重急性加重后风险升高24倍。急性加重后死亡率在第1周内达到高峰40/1000人·天，3个月后逐渐下降至5/1000人·天。该项研究提示慢阻肺急性加重后健康状况显著下降，随急性加重次数增多下降明显；慢阻肺患者急性加重第1周死亡率最高；对于慢阻肺急性加重高风险的患者，需制定相应防治策略改善患者预后。

慢阻肺急性加重是导致患者死亡和增加医疗支出的重要原因，预防慢阻肺急性加重是目前慢阻肺研究的重点。

Cowan J等 ^[7]回顾性分析了应用免疫球蛋白作为辅助治疗预防慢阻肺急性加重的效应。共14名慢阻肺患者接受免疫球蛋白[剂量0.5 ± 0.3g/（kg·月），静脉或皮下注射，疗程363.1±6.9天]，输注免疫球蛋白后1年内慢阻肺急性加重发生率从4.65人·年降至0.64人·年（ P= 0.0001），其中因慢阻肺急性加重需服用抗生素或糖皮质激素或需急诊治疗次数从1年前的53次降至8（ P=0.001），因慢阻肺急性加重住院的次数从1年前的12人次降至1次（ P=0.016）。进一步根据基线血清免疫球蛋白量（5.9g/L，中位数）和是否合并支气管扩张进行亚组分层分析，显示免疫球蛋白治疗后上述两组急性加重次数均减少。副作用方面，3例患者因为皮疹和注射局部肿胀中断免疫球蛋白治疗。作者也初步进行了卫生经济学分析，免疫球蛋白治疗一年的花费为1.5万～2万加元，而一次急性加重住院费用平均为6千加元，似乎免疫球蛋白的治疗成本高，但其他的一些费用如护理、误工以及患者生活质量的改善等尚未计入，故应该开展前瞻性研究，并进行更详细的成本-效益分析。

Aaron SD等 ^[8]通过随机对照临床试验研究了TNF-α拮抗剂（依那西普）对慢阻肺急性加重的治疗作用。研究者将81例慢阻肺急性加重患者随机分入依那西普组（50mg/d，第1天、第8天，皮下注射）和泼尼松组（40mg/d，第1天至第10天，口服），两组均静脉输注左氧氟沙星10天和吸入支气管扩张剂。主要观察指标为第14天FEV ₁变化，次要观察指标为90天治疗失败率（即再次出现慢阻肺急性加重，包括需使用全身糖皮质激素、门诊患者需住院治疗、住院后出院患者需再次住院治疗、需机械通气或死亡）、呼吸困难程度和生活质量。研究结果发现，依那西普组和泼尼松组第14天FEV ₁改变率分别为15.2±5.7%和20.1±5.0%，组间差异率为4.9%（95% CI：10.3%～20.2%， P=0.52）。依那西普组和泼尼松组90天治疗失败率分别为30%和32%，无显著差异（ P=0.44），同时呼吸困难和生活质量亦无显著差异。在安全性方面两组无显著差异，严重不良反应（包括死亡、心肌梗死、严重腹泻、肺炎、气胸、肺癌等）在依那西普组有4例，在泼尼松组有7例。

由呼吸医师、物理治疗师、护士等组成的团队通过评估、出院后随访、家访及后续治疗等提供的全面系统的、个体化的医疗照护有望降低慢阻肺急性加重的发生率。Adamson SL等 ^[9]回顾性分析了462例因慢阻肺急性加重住院的患者（其中191例接受全面系统的医疗照护）在出院一年后慢阻肺急性加重复发、全因死亡率。作者发现与未接受全面系统医疗照护的患者相比，接受全面系统医疗照护的患者虽然30天再住院率和90天再住院率无显著差异，但90天全因死亡率显著降低，且分层分析发现全因死亡率保护作用仅见于女性。这提示需要进一步研究全面系统医疗照护的受益人群及在改善患者预后方面发挥的独特作用。

Green ME等 ^[10]研究了加拿大慢阻肺在初级医疗中的管理情况。研究分析了2012年之前来自加拿大8个省份的444名医生电子病历记录系统的患者数据，发现共有4.0%患者患慢阻肺，根据年龄和性别矫正后相当于人群慢阻肺患病率为3.4%。在初级医疗管理中，慢阻肺患者最常被处方的药物是M受体阻滞剂（63%）、短效β受体阻滞剂（48%）、吸入糖皮质激素（41%）和长效β受体阻滞剂（38%）。这项研究为了解慢阻肺的基层管理提供了数据支持。

轻度慢阻肺（GOLD Ⅰ级）患者因为症状轻微，或没有明显症状，往往不能及时就诊，导致病情延误，失去早诊早治机会。Chin RC等 ^[11]通过对20例轻度慢阻肺患者和20例健康志愿者进行肺功能检测、心肺运动试验和死腔负荷（600ml）研究，发现慢阻肺患者与健康志愿者相比达到呼吸系统生理极限的最大输出功率和分钟通气量显著降低；在增加死腔负荷后，慢阻肺患者和健康志愿者出现呼吸困难的程度相似，但慢阻肺患者在更低的运动输出功率和分钟通气量下即出现了更严重的呼吸困难症状。该研究提示轻度慢阻肺患者日常呼吸困难和活动耐力下降可能与呼吸动力学异常和日常活动的通气需求增加有关，通过改善呼吸动力学（如支气管扩张剂）和降低通气需求（如运动训练）可能改善轻度慢阻肺患者持续存在的活动相关的呼吸困难。目前GOLD指南对轻度、症状较少的患者主张按需使用短效支气管扩张剂，这项研究提示使用长效支气管扩张剂可能使轻度患者运动耐受力更好。

Elbehairy AF等 ^[12]研究发现气体交换异常是导致轻度慢阻肺患者呼吸困难和活动耐力下降的原因。研究者对比分析了11例轻度慢阻肺患者和11例健康志愿者心肺功能运动试验、肺功能和动脉血气结果，发现与健康志愿者相比，慢阻肺患者动态过度通气和呼吸困难程度都较重，且运动中死腔/潮气量（V _D/V _T）与分钟通气量/二氧化碳输出量（V _E/V _CO2）显著降低。在次极量运动中，V _D/V _T与V _E/V _CO2显著相关。该研究显示轻度慢阻肺患者，运动后死腔量增加是最常见的气体交换异常，这可能是造成其呼吸困难和活动耐力下降的机制。

慢阻肺为一组异质性疾病，影像学检查越来越多地应用于慢阻肺表型分析、病情评估等方面的研究。肺动脉高压（PH，PAPm≥25mmHg）是慢阻肺晚期并发症，造成死亡率增高，但PH与气道及肺实质形态学改变相关性尚不明确。Dournes G.等 ^[13]在60例稳定期进行了右心导管检查和胸部CT检查的慢阻肺患者中（其中34例有PH），探讨支气管壁厚度（WT-Pi10）、低密度区域比例（LAA%）与慢阻肺患者PH（PAPm≥25mmHg）的相关性。研究发现有PH组和无PH组患者，在年龄、性别、肺功能检查结果方面无显著差异，但有PH组低氧血症更严重。影像学数据分析发现，与无PH组相比，有PH组患者WT-Pi10更高，且与PAPm相关，而LAA%与PAPm则没有相关性。多元回归分析发现，与低氧血症、肺动脉扩张相比，WT-Pi10与PAPm相关性更强。这一项研究首次发现了支气管壁结构改变与慢阻肺患者的PH相关性，且CT检测的支气管重构可以作为评价慢阻肺患者PH程度的指标之一。

正常人体肺脏中微生物较少但多样性较大，而慢阻肺患者中微生物多样性显著下降，但是这一菌群改变与肺脏组织学改变和免疫反应的相关性尚待阐明。Sze MA等 ^[14]通过PCR方法比较了因严重慢阻肺接受肺移植患者的肺组织与捐献器官的非慢阻肺患者肺组织中气道微生物多样性发现，慢阻肺患者气道微生物基因组多样性下降与肺气肿样破坏、细支气管和肺泡重构、CD4 ⁺T细胞浸润相关，提示肺组织对微生物菌群变化的免疫反应可能参与了慢阻肺的发病机制中。

在2014年GOLD和GINA正式提出哮喘-慢阻肺重叠综合征，并将其定义为一种存在持续的气流受限，并具有一些哮喘和慢阻肺临床特征的综合征。早期研究提示ACOS与慢阻肺相比可能预后更差，但ACOS的详细流行病学特征尚待进一步研究。Alshabanat A等 ^[15]对2015年2月之前已发表的英文文献进行了系统回顾和荟萃分析，探讨了ACOS的发生率及临床特征。研究发现在社区慢阻肺人群中，ACOS发生率为27%；而在医院慢阻肺人群中，ACOS发生率为28%。在性别、吸烟状态、肺功能、6分钟步行试验方面，ACOS与慢阻肺无显著差异。与单纯慢阻肺患者相比，ACOS患者年龄较低，BMI较高，健康照护资源的使用更高，而生活质量（HRQoL）更低。这一项研究提示需要对ACOS采取更有针对性的研究和治疗策略。

ACOS发病机制目前尚不明确，空气污染已被证明是哮喘和慢阻肺的危险因素，但空气污染是否与ACOS相关尚不明确。To T等 ^[16]通过分析加拿大多伦多参加加拿大社区健康调查（CCHS）中确诊哮喘的人群近20年随访数据，结合空气污染检测数据（PM2.5、O ₃）发现ACOS患者与单纯慢阻肺患者相比，PM2.5和O ₃累计暴露值更高[风险比值分别为2.78（95% CI：1.62～4.78）和1.31（95% CI：0.71～2.93）]，提示空气污染可能是ACOS发生的重要原因，改善环境污染暴露可能改善患者预后。

慢阻肺所致门急诊就诊、住院治疗会造成巨大医疗资源消耗，但其对不同医疗资源类型的负担和医疗照护系统的影响尚待进一步阐述。Gershon A.等 ^[17]在加拿大安大略省开展真实世界研究，对853 438例慢阻肺患者（占35岁及以上人口11.8%）随访3年，发现24%的住院治疗、24%的急诊就诊和21%的急救照护使用是由慢阻肺引起，同时慢阻肺患者占据了35%的长期照护位置，并占据了30%的家庭照护服务。经过矫正，与剩余人群相比，慢阻肺病患者住院治疗、急诊就诊和急救照护使用的比例分别高63%、85%和48%，而长期照护和家庭照护使用的比例高56%和59%。这一项研究提示慢阻肺消耗大量医疗服务资源，需有针对性制定相应策略改善这一部分患者健康以节约医疗资源。

Gershon AS等 ^[18]首次在大规模的真实世界研究中探讨了慢阻肺与其合并症（如下呼吸道感染、心血管疾病、糖尿病、精神疾病、肌肉骨骼疾病、癌症等）在医疗服务资源（包括非预约门诊就诊、急诊就诊和住院治疗）使用上的相互影响。研究者利用加拿大安大略省2008—2012年909 948例（占总人口12.6%）慢阻肺患者的健康管理数据进行分析，结果发现超过1/2的肺癌，1/3的下呼吸道感染和心血管疾病，1/4的下肢外伤骨折，1/5的精神疾病、骨骼肌肉疾病、非肺癌恶性肿瘤和糖尿病的医疗服务资源是由慢阻肺患者使用的。同时，与非慢阻肺人群相比，慢阻肺患者使用了约5倍的肺癌医疗服务资源、约2倍的下呼吸道感染和心血管疾病医疗服务资源。这项研究提示临床医生不仅在治疗其他疾病时需要考虑慢阻肺，同时在治疗慢阻肺时亦需考虑到其他合并症。

慢阻肺有多种合并症，部分合并症独立于慢阻肺而有些合并症则与慢阻肺有因果关系，它们之间有共同的危险因素，或者一种疾病增加了另外一种疾病的发生风险。

慢阻肺的特点如系统炎症与其他慢性炎症性疾病有共通点，有观察发现慢阻肺患者有较高的其他慢性炎性疾病如炎症性肠病（IBD）的发生率。Vutcovici M等 ^[19]探讨IBD是否增加慢阻肺及ACOS患者的死亡率。入选人群从1990—2007年加拿大魁北克省的健康数据库中选择，分别为慢阻肺和ACOS患者，评估新发现的IBD对死亡风险的影响。结果显示慢阻肺组273 208例患者，697例合并有IBD，ACOS组26 575例患者，119例合并有IBD。IBD在慢阻肺组（HR 1.23，95%CI 1.09～1.4）及ACOS组（HR 1.65，95% CI 1.23～2.22）均增加了全因死亡率。在ACOS组，IBD引起死亡率的增加主要源自呼吸系统疾病（HR 2.18，95%CI 1.31～3.64）；在慢阻肺组，IBD引起死亡率的增加主要因消化系统疾病（HR 4.45，95% CI 2.39～8.30）。该研究表明炎症性肠病是慢阻肺的并发症之一，并可能会进一步增加慢阻肺的死亡率，当慢阻肺患者有消化道症状时应警惕合并IBD的可能。

Wilchesky M等 ^[20]在加拿大魁北克省的大型队列研究基础上，进行了巢式病例对照研究探讨了慢阻肺患者心律失常与支气管扩张剂使用的相关性。研究入选年龄≥67岁、开始治疗时间为1990—1999年共76 661例慢阻肺患者，随访至2003年12月，其中5307例发展为心律失常（10.3/1000人/年），621例为致死性心律失常。心律失常比例随着短效（RR，1.27；95% CI，1.03～1.57）及长效β受体激动剂（RR，1.47；95% CI，1.01～2.15）的使用而增加；虽然使用异丙托溴铵（RR，1.23；95% CI，0.95～1.57）及茶碱（RR，1.28；95% CI，0.93～1.77）使心律失常有所增加但未达到显著意义。随着药物使用时间延长，导致心律失常的副作用逐渐减弱。新使用短效及长效β受体激动剂可轻度增加慢阻肺患者心律失常的发生风险。

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