支气管哮喘的两个重要病理特征包括：气道炎症和气道重塑。从幼年到成年，肺功能不断发生损伤，进而导致气道重塑（晚发型哮喘可能具有不同的发病机制）。因此，哮喘早期的气道功能改变，以及组织学异常也随之发生，即使成年后哮喘症状缓解，也一直存在。虽然炎症和重塑在哮喘的发病中均具有重要临床意义，但大量研究更侧重于炎症对疾病的作用，针对Th2细胞水平增高。释放炎症介质的靶向治疗等新型治疗方案亦不断出现。但是针对炎症的单一治疗显然不能完全控制哮喘的疾病进展。因此，未来的研究中，如果不把治疗哮喘气道重塑作为哮喘管理的重要策略，我们将无法治愈哮喘。

支气管哮喘的典型病理表现包括气道炎症和结构改变（气道重塑）。气道重塑是以上皮下的网状基底膜（RBM）增厚、气道平滑肌增生与肥大、血管生成和杯状细胞增生为主要特征的气道结构改变。随着幼儿时期到成人肺功能不断发生的损害，这些改变也在持续缓慢地进展 ^[1]。即使是轻症哮喘，气道结构的改变也很显著 ^[2]。随着疾病严重程度的增加，气道重塑也不断加重 ^[3]。此外，病理学改变在学龄前即有发生 ^[4，5]，学龄期进一步进展并持续存在（即使成年后症状缓解） ^[6]。

许多学者认为气道炎症驱动了哮喘的气道重塑。然而，一直以来，这一观点存在很大争议。许多幼儿和儿童中的研究结果不支持该学说，如6～16岁的重症哮喘的儿童气道中存在明显的嗜酸性粒细胞性炎症，但同时也具有气道重塑表现 ^[7]。此外，反复发生严重喘息的学龄前儿童，气道也会发生网状基底膜增厚和嗜酸性粒细胞浸润等特征性的病理改变 ^[5]。而这些患儿的活组织检查中，并没有发现炎性细胞和重塑的相关性 ^[8]。利用吸入过敏原诱导新生鼠的气道疾病模型，可以明显看出，哮喘的病理生理学改变、炎症、重塑和气道高反应性是平行发展的 ^[9]。

嗜酸性粒细胞性炎症一直以来也是研究的热点，然而嗜酸细胞性炎症与重塑的关系尚不明确。IL-5单克隆抗体可以抑制嗜酸性粒细胞性炎症，同时可以减少轻到中度哮喘患者气道上皮下RBM的蛋白沉积 ^[10]。在严重喘息反复发作的学龄前儿童的气道组织学研究中发现，嗜酸性粒细胞与RBM增厚存在一定相关性 ^[5]。

在一项成人哮喘组织学研究中，受试者吸入不同类型的刺激后，进行活组织检查评估炎症与重塑的情况，并与吸入乙酰甲胆碱组或者生理盐水组对比。结果显示过敏性刺激可以诱发各种病理生理异常，包括支气管收缩，嗜酸性粒细胞性炎症和重塑。而乙酰甲胆碱可以诱发支气管收缩和重塑，但不引起炎症 ^[11]。多组实验结果显示，支气管收缩、肺功能和气道重塑之间关联紧密，而炎症和重塑之间没有太多联系 ^[12]。在迟发型哮喘的小鼠模型中，即使气道炎症轻微或者没有炎症，重塑也在不断发展 ^[13]。使用支气管上皮Smad2过表达的小鼠，不进行外周致敏，长期吸入卵清蛋白也可以诱发明显的AHR和胶原沉积，这些反应主要由内皮素-1介导 ^[13]，而使用内皮素-1抗体可以逆转气道重塑，减少AHR。这些数据都表明，气道重塑可以独立于炎症不断发展，哮喘肺功能的下降与气道重塑密切相关。即便如此，重塑的靶向治疗研究并没有任何进展。

中性粒细胞性炎症与气道重塑之间的关系更不明确。然而基质金属蛋白酶（MMP-9）与中性粒细胞关系密切，并且有很多关于气道重塑的研究。过敏原刺激成人外周血白细胞，中性粒细胞释放MMP-9而嗜酸性粒细胞则不会 ^[14]。一些影像学的研究发现，哮喘患者气道的扩张以及支气管扩张症都与中性粒细胞性炎症和MMP-9有关 ^[15]。并且一项哮喘患者尸检组织研究发现，痰中低MMP-9/TIMP水平与持续的气流受限和气道腔减小有关 ^[16]。为了了解中性粒细胞、MMP-9、肺功能和气道重塑之间的关系，还需要更多的研究，而MMP-9可能会成为中性粒细胞性炎症主导的哮喘治疗靶点。

（1）并非所有患者的气道重塑指标都有相似的改变。重塑的表型应分开表述，不同结构的改变在每个患者都需要评估（网状基底膜增厚、气道平滑肌增生、血管生成）。然后结合临床表型和炎症表型，制订最合适的个体化治疗方案。

（2）与分析嗜酸性粒细胞和中性粒细胞性炎症类似，利用无偏差的统计学方法对气道结构改变进行分析有助于明确表型。

（3）临床试验结果应该包括气道活组织检查和气道重塑评估。

（4）哮喘患者如果具有非嗜酸性粒细胞性、非炎性和低Th2细胞的重塑表型，需要更有效的分子治疗方法，有待进一步研究。

目前，哮喘管理中基于分子水平的治疗方法，主要基于炎症因素。然而，无论疾病的严重程度，30%～48%的患者在1年内哮喘的病理生理学或炎症表型会发生改变，而分子水平治疗可能不是最合适的管理手段 ^[17]。炎症表型的不稳定性可出现在不同年龄段的患者中，重症哮喘的儿童一年内可以无预兆地出现嗜酸性粒细胞性、中性粒细胞性、淋巴细胞性和粒细胞缺乏性多种表型 ^[18]。类似的情况也会出现在中度或重度哮喘的成人患者，部分患者在吸入糖皮质激素治疗过程中，痰中炎性介质常常会发生改变，仅1/3的患者表型固定 ^[19]。考虑到气道炎症表型的不稳定性，以及急性发作期炎症表型改变带来的复杂性，管理哮喘仅依据炎症表型显然是不够的。尽管，目前缺乏有效的维持治疗手段管理这类患者，但无论是嗜酸细胞性还是非嗜酸细胞性患者，支气管舒张药物都有确切的作用。这也提示气道平滑肌（ASM）重塑同时存在。但持续的非嗜酸细胞性哮喘患者的重塑表型目前仍不明确，因此合理的靶向治疗仍无法实施。

大部分哮喘患者Th2细胞数量增高，但部分患者Th2细胞数量较低 ^[20]。哮喘患者Th2细胞数的高低与嗜酸性粒细胞增多与否有关，以及Th2细胞的数量与气道结构的改变是否也存在相关性尚不明确。Th2增高的哮喘患者通常对激素反应良好，而Th2细胞数量较低的患者反应较差，治疗困难。目前许多针对Th2细胞或者Th2细胞介质（IL-5和IL13单抗）的新型治疗手段已经成功运用到重症哮喘的患者身上。有研究发现重症激素抵抗性哮喘的成年患者，外周血中成纤维细胞数量增加 ^[21]。因此我们提出假设，Th2细胞数量较低的患者，其哮喘的治疗可能应以结构改变为靶点，而不是炎症。

支气管上皮细胞是哮喘发病的关键细胞 ^[22]。当有外界环境刺激时，上皮细胞会主动分泌炎性介质。哮喘患者的气道上皮的屏障功能会发生改变 ^[23]，这成为连接环境暴露、肺部炎症和免疫反应的关键桥梁 ^[24]。尽管支气管上皮细胞不是炎症细胞或者免疫细胞，但是它可以调节下游反应。目前比较突出的假说是，上皮间质转化会导致气道重塑，且与气道炎症反应的发生相平行 ^[25]。

哮喘患者的气道上皮功能异常，且支气管上皮细胞也会表达哮喘相关基因 ^[26，27]，都说明支气管上皮细胞可能成为治疗哮喘的重要靶位。

哮喘患者的气道平滑肌细胞数量增多并且体积增大，其分泌与增殖能力受细胞外基质的直接影响 ^[28]。除了ASM与细胞外基质的相互作用外，炎症细胞尤其是平滑肌细胞束间的肥大细胞，也可以影响平滑肌的功能 ^[29]。肥大细胞通过IL33与平滑肌细胞相互作用可以直接诱发抗透明质酸酶反应（AHR）。苦味受体被看做是治疗哮喘的新型靶点，在鼠的ASM细胞表面存在苦味受体，他的拮抗剂可以使平滑肌放松 ^[30]。在重症哮喘的患儿外周血中也发现，苦味受体被上调 ^[31]。随后许多研究发现，苦味受体在多种肺部细胞均有表达，如上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，并且参与细胞功能的调节，如纤毛摆动、松弛平滑肌和炎症因子的释放 ^[32]。近期的一项介入性的临床研究结果令人鼓舞，重症哮喘成年患者使用钙通道阻断剂12个月后，气道平滑肌细胞的面积减小且干预结束后急性发作的次数也减少 ^[33]。这项研究强调了治疗气道重塑的重要性，但也存在一些局限性如，干预的时程较长，并且需要连续的活组织检查来观察药物对气道结构细胞的影响。然而，我们发现以重塑为靶点的治疗可以逆转已经发生的结构改变，无需在哮喘极早期，发生结构改变之前进行集中疗法。

现有的数据表明，在所有可能影响哮喘病程病理因素中，气道结构细胞包括ASM和上皮细胞最为重要。重型喘息的学龄前儿童的支气管活检发现，组织嗜酸性粒细胞浸润和RBM增厚不明显的时候，ASM已经显著增生 ^[34]。因而，早期ASM功能异常可能会影响哮喘的发展，目前尚缺乏婴儿和学龄前儿童ASM功能的研究。

为了更好的研究以气道重塑为靶位的新型治疗方法，我们需要考虑多种因素，临床前的模型必须可以真实反映患者表型 ^[7]。近年来发展起来的小鼠模型在过敏原暴露终止后，过敏性气道重塑的特征至少还存在6个月 ^[35]。这种动物模型可以用于研究影响疾病缓解和持续状态的潜在因素。哮喘人群数据显示，即使是无症状患者，气道的病理改变尤其是结构改变都持续存在，而其中的机制已经可以通过这种动物模型进行研究。利用3种过敏原暴露（豚草、交链孢霉菌和HDM）和两种淋巴细胞基因敲除（T细胞和固有淋巴细胞）的小鼠建立模型，可以用于研究疾病持续存在的复杂因素。通过这一模型，固有淋巴细胞、上皮细胞、IL-33和IL-13的多种反馈和负反馈通路被证实，其中最具有临床意义的是IL-33与哮喘持续存在的相关性 ^[35]。利用新生鼠建立的模型以及重症激素抵抗性哮喘儿童活检组织，进行的一系列实验发现，重症激素抵抗性哮喘的儿童气道样本中，IL-33表达水平升高，且RBM增厚和IL-33表达水平呈正相关；小鼠模型吸入布地奈德实验也证实，激素对IL-33水平没有影响，并且小鼠鼻内给IL-33可以导致肺内胶原水平升高。最后，从哮喘患者的气道组织中提取原代细胞培养，加入IL-33刺激后发现胶原分泌增多，而激素对胶原分泌没有影响 ^[36]。

气道重塑及炎症在支气管哮喘过程中起重要作用。其中气道上皮的异常表现为对不同刺激因素的易感性增强以及损伤后的异常修复。在上皮细胞自身修复的过程中，上皮细胞分泌多种炎性因子，如FIZZ1（found in inflammatory zone）、胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、白介素25（IL-25）、白介素33（IL-33）等刺激气道重塑的发生与发展。

研究表明，肺泡Ⅱ型上皮等细胞可以表达FIZZ1。FIZZ1 在哮喘气道上皮特异表达，并且体外实验中FIZZ1通过抑制PTEN 磷酸化 ^[37]，激活PI3K/Akt通路，诱导气道上皮-间质转化反应（epithelial to mesenchymal transit，EMT），产生间质化细胞，并促进α-SMA的生成 和Ⅰ型胶原沉积，进而导致哮喘早期气道重塑 ^[38，39]。

哮喘病人气道黏膜上皮TSLP表达增高，伴随α-SMA和Ⅰ型胶原蛋白的过度表达，并且细胞衰老的标志物p16和p21 表达也上调；在人类肺成纤维细胞和人支气管上皮细胞中，TSLP 可以通过Stat3 信号途径介导哮喘气道重塑 ^[40]，同时诱导支气管上皮细胞衰老，通过干预Stat3 信号途径可以抑制细胞衰老相关的气道重塑 ^[41]；动物实验也发现，通过体内干预Stat3 可以抑制哮喘小鼠的气道重塑和细胞衰老。

支气管哮喘患者血清及诱导痰中IL-25 的水平升高，哮喘患者支气管上皮IL-25 高表达并与基底膜厚度呈正相关。IL-25 可能通过调控CD80 和CD86 的表达进而诱导初始CD4 ⁺T 细胞分化成为炎症Th2细胞，从而参与了OVA诱导的气道炎症和DCs 的激活 ^[42]。

哮喘患者血清及组织中IL-33 明显升高，且哮喘患者血清IL-33 与肺功能及疾病严重程度相关。在体外实验中，IL-33 通过激活人肺成纤维细胞表达受体ST2 刺激胶原成分表达 ^[43]。

FSTL-1在哮喘气道重塑中的作用日益受到关注，通过基因敲除小鼠模型（FSTL-1 ^+/-），探讨FSTL1诱导哮喘气道重塑的机制，将是我们今后工作的重要内容。

近年来，关于哮喘的靶向治疗日益受到关注，中和TSLP 能够抑制由屋尘螨诱导的过敏性哮喘小鼠的气道重塑。目前靶向定位TSLP 的抗体AMG157 正被用于轻症过敏性哮喘的临床试验。

气道炎症和重塑是哮喘病理生理的关键过程。尽管两者对哮喘的发病都有重要的作用，但机制和药物的研究目前大都仍侧重于炎症。新的治疗方法（IgE的单克隆抗体及Th2细胞因子IL-5和IL-13单克隆抗体）对哮喘的控制起到了积极的作用，但也仅适用于一部分患者，并且不能逆转已经发生的结构改变。我们建议哮喘的治疗应做一些改变，将低Th2水平型和气道重塑的发病机制作为研究的重点，研究范围尽可能包含复杂的体外实验、体内实验、动物和人体实验，以充分反映哮喘的异质性，从而探讨哮喘治愈的策略。

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