第四章　食 管 疾 病

第一节　胃食管反流病

陈坚　徐三荣

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）系指胃内容物反流入食管，引起不适和并发症的一种疾病。GERD可分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）、糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）和Barrett食管（Barrett's esophagus，BE）三种类型，以 NERD最为常见，约占70%；EE可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血；BE有可能发展为食管腺癌。

【流行病学】

胃食管反流的流行率有明显的地理差异。在西方较为常见，但亚洲的流行率也在逐年上升。1998年北京和上海、西安地区GERD流行病调查显示：胃食管反流症状的发生率分别为8.97%及10.98%；GERD的患病率分别为5.77%及3.87%；EE发病率分别为1.92%及2.40%。

【病因和发病机制】

1.LES抗反流的屏障功能减弱

下食管括约肌（lower esophageal sphincter，LES）是食管-胃连接处抗反流的第一道屏障。GERD患者的LES静息压明显低于正常。LES的舒缩受神经、体液控制，也受胃肠激素的影响。胆碱能和β-肾上腺素能拟似药、α-肾上腺素能拮抗剂、多巴胺、地西泮、钙离子拮抗剂、吗啡等药物，脂肪、咖啡等食物，抽烟、酗酒等不良嗜好和不良精神刺激均可引起LES的压力异常。正常人腹内压增加时能通过迷走反射引起LES收缩。当举重、弯腰或作Valsaval动作致腹压升高时，若LES的压力不能同步升高，易引起胃食管反流。

2.食管对胃反流物的廓清能力障碍

胃酸和胃蛋白酶是食管黏膜的主要损害因子。此外，反流物中还常混有含胆汁、胰酶及溶血卵磷脂的十二指肠液。胃酸和胆汁酸在食管黏膜的损害中具有协同作用，胆汁也可单独引起食管炎症。正常食管对反流物的廓清能力包括食管排空与唾液中和两部分。此外，唾液对食管的冲刷作用、唾液内的碳酸氢盐（pH 6～7）对反流物中酸的中和作用、坐立位时反流物的重力影响，都参与胃反流物的清除。当某些疾病如黏膜炎症、硬皮病等导致食管肌肉或神经受损时，则可因蠕动障碍而引起食管廓清能力下降。

3.食管黏膜屏障功能的损害

食管黏膜屏障由前上皮屏障、上皮屏障和后上皮屏障三部分组成。前上皮屏障主要包括食管黏膜表面黏液层、不动水层、表面复合物和黏膜表面活性物质。上皮屏障包括结构屏障和功能屏障。结构屏障由角质层上皮细胞的管腔侧细胞膜、上皮细胞间连接复合物和上皮细胞扭曲复杂的间隙组成。结构屏障具有很高的电阻，可维持对H+等的低通透性。功能屏障包括细胞内和细胞间缓冲系统、细胞膜上的离子转运系统。后上皮屏障主要包括食管血供、食管上皮损伤后的修复机制。当上述屏障功能受损时，即使在生理反流情况下，亦可引起食管炎症。

4.GERD发病的其他因素

（1）裂孔疝和GERD：

不少GERD患者伴有裂孔疝（hiatal hernia）。裂孔疝合并GERD的机制可能是LES张力低下和（或）出现频繁的LES自发松弛有关。裂孔疝可能影响LES关闭或增强感觉刺激以致发生LES松弛。此外，卧位时疝囊有存液作用，吞咽时LES松弛，容易促使反流发生。

（2）食管胃角：

也称 His角、His瓣，是指食管腹内段与胃底所形成的夹角，正常情况下为一锐角。进食后胃底容受性舒张可使His瓣贴向食管壁，阻止胃内容物返向食管，起到抗反流作用。如果His角变钝或胃底容受性舒张障碍会影响His瓣的作用，容易发生反流。

（3）心理社会因素：

心理社会因素可以通过精神内分泌途径影响食管和胃的动力。有资料提示催眠疗法、行为认知疗法、抗抑郁或抗焦虑治疗可能对反流性食管炎的治疗有益。

【病理生理改变】

GERD涉及的病理生理因素包括：滑动型食管裂孔疝、LES压力下降、TLESR、酸度、肥胖、胃食管连接处扩张性增高、食管酸廓清时间延长、胃排空延迟等。影响GERD症状感觉的因素包括：反流液的酸度、反流位置、反流物中存在气体、胃十二指肠反流、纵行肌收缩、黏膜完整性、外周及中枢致敏机制等。

EE可据不同的发展阶段分为三期，即早期、中期和晚期。其中早期病变最具特性，而中、晚期则与其他类型的食管炎难以鉴别。很多学者以Ismail-Beigi的早期反流性食管炎为病理诊断标准：①基底细胞增生，其厚度超过黏膜上皮厚度的15%（正常厚度约10%）；②固有膜乳头深度增加，其深度大于上皮厚度的66%（正常厚度小于66%）。仅凭上述改变，甚至在没有其他组织学异常表现的情况下，也可确定EE的诊断。国际上对BE的诊断存在两种见解：①只要食管远端鳞状上皮被柱状上皮取代，即可诊断为BE；②只有食管远端柱状上皮化生并存在肠上皮化生时才能诊断。鉴于我国对BE的研究还不够深入，因此以食管远端存在柱状上皮化生作为诊断标准较为稳妥，但必须详细注明组织学类型及是否存在肠上皮化生。内镜与病理诊断相结合有助于BE深入研究。

尽管NERD在胃镜下表现阴性，也无统一的NERD病理学诊断标准，但NERD可有一定的病理改变：如表层细胞肿胀，灶状基底细胞增生，炎症细胞浸润，上皮乳头内血管扩张、充血等表现。

【临床表现】

反流性食管炎的临床表现可分为典型症状、非典型症状和消化道外症状。典型症状有胃灼热、反流；非典型症状为胸痛、上腹部疼痛和恶心、反胃等；消化道外症状包括口腔、咽喉部、肺及其他部位（如脑、心）的一些症状。

1.胸骨后烧灼痛

又称胃灼热，症状多在进食后1小时左右发生，半卧位、躯体前屈或剧烈运动可诱发，而过热、过酸食物则可使之加重。烧灼感的严重程度不一定与病变的轻重一致。严重食管炎尤其在瘢痕形成者可无或仅有轻微烧灼感。

2.胃-食管反流

每于餐后、躯体前屈或卧床时有酸性液体或食物从胃、食管反流至咽部或口腔。此症状多在胸骨后烧灼痛发生前出现。

3.咽下困难

初期常可因食管炎引起继发性食管痉挛而出现间歇性咽下困难。后期由于食管瘢痕形成狭窄，烧灼痛反而减轻而为永久性咽下困难所替代，进食固体食物时可在剑突处引起堵塞感或疼痛。

4.消化道外症状

反流液可侵蚀咽部、声带和气管而引起慢性咽炎、慢性声带炎和气管炎，临床上称之Delahunty综合征。胃液反流及胃内容物吸入呼吸道尚可致吸入性肺炎。近年来的研究已表明GERD与部分反复发作的哮喘、咳嗽、声音嘶哑、夜间睡眠障碍、咽炎、耳痛、龈炎、癔球症、牙釉质腐蚀等有关。婴儿LES尚未发育，易发生GERD并引起呼吸系统疾病甚至营养、发育不良。目前对GERD的研究已从胃肠专业涉及到呼吸、心血管、耳鼻喉科及儿科等多领域。

【辅助检查】

（一）X线检查

传统的食管钡餐检查将胃食管影像学和动力学结合起来，可显示有无黏膜病变、狭窄、裂孔疝等，并显示有无钡剂的胃食管反流，因而对诊断有互补作用，但敏感性较低。

（二）内镜检查

鉴于我国是胃癌、食管癌高发国家，因此对拟诊患者一般先行内镜排查，特别是症状发生频繁、程度严重、伴有报警征象或有肿瘤家族史的患者。上消化道内镜检查有助于确诊糜烂性食管炎以及有无合并症和并发症：如裂孔疝、食管炎性狭窄、食管癌等，同时有助于诊断及评估本病的严重度。目前GERD的内镜下分级标准沿用洛杉矶标准，即A～D四级。

（三）高分辨率食管测压（HRM）

根据食管HRM的导管和测压原理，分为21-36通道的水灌注HRM和测压通道高达33-36通道的固态HRM。此后又发展出了3DHRM技术。HRM除帮助食管pH电极定位、术前评估食管功能和预测手术外，还能预测抗反流治疗的疗效和是否需长期维持治疗。因此，食管测压能帮助评估食管功能，尤其是对治疗困难者。GERD行食管测压的主要阳性表现包括：①LES压力下降、TLESR发生频繁、合并裂孔疝；②食管体部动力障碍等。

（四）24小时食管pH监测

即将一微探头经鼻插入食管LES上方5cm处，记录24小时中所有反流活动。24小时食管pH监测能详细显示酸反流、昼夜酸反流规律、酸反流与症状的关联以及患者对治疗的反应，使治疗个体化，推荐在内镜检查和PPI试验后仍不能确定反流时应用。检测指标包括：①总酸暴露时间：24小时总的、立位、卧位pH＜4的总时间百分率；②酸暴露频率：pH＜4的次数；③酸暴露的持续时间：反流持续时间≥5分钟的次数和最长反流持续时间。根据pH监测的有关参数由计算机测算酸反流积分。无线pH监测技术（Brava胶囊）可以分析48～72小时的食管pH变化，提高患者检测时的舒适度及依从性，有助于更好地了解酸反流与临床症状之间的相关性。

（五）多导腔内电阻抗（MII）

可以不借助胃酸来确认食管内食物团块的存在，它可以同时监测酸、弱酸或非酸反流。MII通常与测压或pH监测相结合。当结合测压时，多导腔内阻抗测压法（MII-EM）能提供食管收缩及食物团块输送的信息。当结合pH监测时，24小时pH-多导腔内阻抗监测法（MII-pH）可以检测到不依赖pH改变的胃食管反流信息（包括酸和非酸反流）。通过MII-pH检测，可以明确反流的分布及清除；依据pH值的变化可简单区分酸与非酸反流；根据 MII检测可区分反流物为液体、气体、或混合反流。MII-pH已成为诊治GERD的“金标准”，可以指导药物选择、手术治疗、内镜下抗反流治疗。

【诊断和鉴别诊断】

完整而准确的病史是GERD诊断的基础。对于伴有典型反流症状群又缺乏报警症状的患者，可行质子泵抑制剂（PPI）诊断性治疗：服用标准剂量PPI一日两次，疗程1～2周。服药后若症状明显改善则为PPI试验阳性，支持GERD的诊断；若症状改善不明显则为PPI试验阴性，不支持该诊断。PPI试验已被证实是GERD诊断简便、无创、敏感的方法，缺点是特异性较低。PPI试验阴性有以下几种可能：①抑酸不充分；②存在酸以外的诱发因素；③症状非反流引起。

对于PPI治疗无效或具有报警症状（吞咽困难、吞咽痛、出血、体重减轻或贫血）的患者应行进一步检查。若内镜发现食管下段有明显黏膜破损及病理支持的炎症表现，则EE诊断明确。NERD主要依赖症状进行诊断，患者以反流、胃灼热为主诉时，如能排除可能引起胃灼热症状的其他疾病，且内镜检查未见食管黏膜破损及其他器质性疾病，即可作出NERD的诊断。根据24小时食管pH测定结果，NERD可分为下列3个亚型：①食管有异常酸暴露；②食管测酸在正常范围，但超过50%的胃灼热症状发作与“生理性”酸反流相关，推测食管对酸敏感；③胃灼热症状与酸反流无关，这被认为是功能性胃灼热，主要与内脏敏感性增高有关。

【治疗】

治疗目的：①愈合食管炎症，消除症状；②防治并发症；③提高生活质量，预防复发。治疗包括调整生活方式、内科、外科和内镜治疗。具体措施有：抑酸以提高胃内pH；增加食管对酸、碱反流物的清除；促进胃排空；增加LES张力。

（一）调整生活方式

体位是减少反流的有效方法，如餐后保持直立，避免过度负重，不穿紧身衣，抬高床头等。肥胖者应减肥。睡前3小时勿进食以减少夜间的胃酸分泌。饮食宜少量、高蛋白、低脂肪和高纤维素，戒烟、限制咖啡因、酒精、巧克力及酸辣食品。许多药物能降低LES的压力，如黄体酮、茶碱、PGE1、PGE2和 PGA2、抗胆碱药、β受体兴奋剂、α受体阻断药、多巴胺、地西泮和钙通道阻滞剂等，在应用时应加以注意。

（二）内科药物治疗

药物治疗的目的在于加强抗反流屏障功能，提高食管清除能力，改善胃排空与幽门括约肌功能以防止胃、十二指肠内容物反流，保护食管黏膜。

（1）抑酸剂：

包括质子泵抑制剂（PPI）和 H2受体拮抗剂（H2RA）。PPI能持久抑制基础与刺激后胃酸分泌，是治疗GERD最有效的药物。PPI常规或双倍剂量治疗8周后，多数患者症状完全缓解，EE得到愈合。但由于患者LES张力未能得到根本改善，故停药后约80%会在6个月内复发。所以推荐在愈合治疗后继续维持治疗1个月。若停药后仍有复发，建议在再次取得缓解后按需维持治疗：在PPI中任选一种，当有症状时及时用药。为防止夜间酸突破的发生，对部分须严格控制胃酸分泌的患者，可以在PPI早晨1次的基础上，临睡前加用H2受体拮抗剂1次，二者有协同作用。此外，洛杉矶分级LA-C/D，合并裂孔疝的GERD患者需要加倍剂量的PPI。

（2）制酸剂和黏膜保护剂：

制酸剂沿用已久，如氢氧化铝、碳酸钙、铝碳酸镁等。铝碳酸镁对黏膜也有保护作用，同时能可逆性吸附胆酸等碱性物质，使黏膜免受损伤，尤其适用于非酸反流相关的GERD患者。黏膜保护剂种类繁多，能在受损黏膜表面形成保护膜以隔绝有害物质的侵蚀，有利于受损黏膜的愈合。

（3）促动力药：

如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等。多潘立酮为选择性多巴胺受体拮抗剂，对食管和胃平滑肌有显著促动力作用；莫沙必利是5-羟色胺受体4（5-HT4）激动剂，对全胃肠平滑肌均有促动力作用；伊托必利具有独特的双重作用机制，既可阻断多巴胺D2受体，也可抑制乙酰胆碱酯酶活性，同时还能提高LES的张力，对心脏无不良影响。

（4）联合用药：

抑酸与促动力药物的联合应用是目前治疗GERD最常用的方法，与单用PPI相比，联用促动力药物通过抑制反流和改善食管廓清及胃排空能力起到协同作用。巴氯芬是一种γ-氨基丁酸b型受体激动剂，巴氯芬20mg，每日3次，可以明显抑制TLESR的发生；MII/pH阻抗监测显示巴氯芬可以明显减少非酸反流，但对食管酸暴露没有影响。巴氯芬停药前要逐渐减量，以防症状反跳。

（5）个体化用药：

可根据临床分级个体化用药。轻度可单独选用PPI、促动力药或H2RA；中度宜采用PPI或H2RA和促动力药联用；重度宜加大PPI口服剂量，或PPI与促动力药联用。对久治不愈或反复发作伴有明显焦虑或抑郁者，应加用抗抑郁或抗焦虑治疗（如5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。

（三）GERD的内镜下治疗

内镜手术适应证包括：①中、重度反流性食管炎，经内科治疗无效；②经久不愈的食溃疡及出血；③合并食管裂孔疝；④年轻人需长期大量药物治疗；⑤反复发作的食管狭窄；⑥反复并发肺炎等。2000年4月，美国FDA批准Stretta和EndoCinch两种内镜手术治疗GERD；前者是对LES区实施热凝固，后者是对贲门做缝合折叠，二者都可使GERD患者对药物治疗的依赖性减低，但长期安全性及有效性仍有待随访。对于并发食管狭窄的患者，应当首选扩张治疗。

Barrett食管约见于10%～15%的GERD患者。内镜检查时如发现上皮呈微红色，自胃延伸至食管腔，即可疑及此症。当长度＞3cm时，称为长段BE，＜3cm时为短段BE。BE一般预后良好，但考虑到BE发生食管腺癌的风险比一般人群高30倍以上，故应定期内镜随访。BE的内镜下治疗包括氩离子激光凝固术、消融术、内镜下黏膜剥离术等。

（四）GERD的手术治疗

主要适应证：①年龄较轻，手术条件好的患者，可作为药物维持疗法的另一选项；②控制反流及其诱发的吸入性肺炎。药物治疗失败不是手术治疗的指征，这往往表明症状不是反流引起，而与内脏敏感性增高或焦虑、抑郁有关。手术治疗的首选方法是腹腔镜下Nissen胃底折叠术。手术成功率约85%～90%；死亡率约0.2%；再发率约2%～8%。术后并发症可有咽下困难和气胀综合征（不能嗳气呕吐）。但是手术不能使症状根本治愈（50%以上患者仍需再次接受药物治疗），也不能预防食管癌的发生。对无法停药且手术条件好的患者，手术治疗比终生服药更为可取，控制反流症状比药物疗法好。

（五）难治性GERD的诊疗

双倍剂量的PPI治疗8～12周后胃灼热和（或）反流等症状无明显改善者称为难治性GERD。首先需检查患者的依从性，并优化PPI使用。在药物的选择方面，抑酸强度高、个体间代谢速率差异小的PPI（如埃索美拉唑）是优选。难治性GERD患者需进行食管阻抗-pH监测及内镜检查等评估。若反流监测提示存在症状相关酸反流，可增加PPI剂量和（或）换一种PPI，或在权衡利弊后行抗反流手术治疗。GERD伴食管外症状的患者PPI治疗无效时需进一步评估，寻找相关原因。

主要参考文献

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