17 丙泊酚剂量－效应相关影响因素的研究进展
作为全身麻醉的一个里程碑式药物，丙泊酚自1986年上市后，因其诱导迅速、体内代谢速率快等优点而被广泛用于镇静操作，麻醉诱导以及维持。不仅如此，近年研究发现，丙泊酚还可减少围术期恶心、呕吐以及谵妄的发生，甚至可通过降低颅内压、脑氧代谢率以及消除自由基等作用发挥器官保护功能，抑制肿瘤转移并改善肿瘤患者预后，且不会造成手术室环境污染。因此，丙泊酚已成为全球用量最大的静脉麻醉药物。然而，丙泊酚具有较强的循环抑制功能，其不仅可直接抑制心肌收缩还可通过扩张外周血管双重作用导致血压下降，在年老体弱或有效循环血量不足的患者中表现尤为显著，并可能因此而显著增加术后30d死亡率。
目前临床上可通过使用靶控输注（target control infusion，TCI）系统联合BIS值来指导丙泊酚用药，控制所需的诱导速率及麻醉深度。遗憾地是，丙泊酚的使用还是受到其药效反应个体间差异的限制。其诱导期所需剂量在1.4～4.8mg/kg（3.2倍），意识消失所需时间跨度从50～330秒都有（6.6倍），维持期间血浆浓度为0.7～7.8mg/L（11.2倍），代谢物4-羟基丙泊酚相差50倍。即便将患者BIS值维持在40～60时，丙泊酚用量的个体差异也可以高达5倍。有学者发现在中国汉族人群中，丙泊酚麻醉的剂量-效应个体差异可高达20倍。患者意识消失时，其BIS值的范围也存在较大差异，从40到84不等。如此巨大的剂量-效应差异，很难为患者提供精确的麻醉用药。因此，如何更加精准地使用丙泊酚，在充分发挥其优势的同时尽量避免其副作用的产生，成了临床中亟待解决的问题。本文拟在常规影响药物的药代学和药效学的因素（如肝肾功、并发症、药物的相互作用）基础上，对目前报道的对丙泊酚剂量-效应有特殊影响的因素做一综述，为后期研究方向提供理论依据，以促进临床更精确地使用丙泊酚，为患者提供更为精准的麻醉管理，使临床医疗决策能够在经验循证的基础上体现更多的个体化和准确性。
一、性别与丙泊酚剂量－效应
关于丙泊酚剂量-效应的性别差异最早的研究源于1993年，一项多中性的临床回顾性研究发现，男性是全麻手术后苏醒延长的一个重要因素。之后，越来越多的研究报道丙泊酚麻醉时，女性患者苏醒显著快于男性患者。而且维持相同BIS值，女性较男性需要的丙泊酚剂量更大。
Hoymork等纳入年龄18～60岁，ASA Ⅰ～Ⅱ级，手术时间约1～2小时的患者60名，经TCI给予丙泊酚输注，结果显示患者意识消失和苏醒时丙泊酚的血药浓度并没有性别差异，但女性患者的血浆丙泊酚浓度下降速度更快，其苏醒时间较男性缩短。Hoymork和Gan的研究也有类似发现。Apfelbaum等发现，尽管维持相同BIS值时，血浆丙泊酚浓度的性别差异可高达0.8ug/ml，但麻醉结束两组患者苏醒时血浆丙泊酚浓度并没有明显差异，这提示代谢率可能是导致丙泊酚剂量-效应性别差异的原因。
Loryan等进一步探讨性别与丙泊酚在体内代谢的关系。通过给予平均负荷剂量2.8mg/kg的丙泊酚后，在不同时点测定血浆丙泊酚及其主要代谢产物（丙泊酚葡糖苷酸、4-羟基-1-葡糖苷酸、4-羟基-4-葡糖苷酸）的浓度，结果显示女性患者血浆中丙泊酚代谢产物的含量分别是男性患者的1.2倍、2.1倍和1.7倍。该结果进一步证实女性丙泊酚的代谢率高于男性。加之女性肝脏中CYP2B6（Cytochrome P4502B6，细胞色素P450酶的一种）蛋白的表达含量是男性的1.9倍，这提示丙泊酚剂量-效应的性别差异可能与代谢酶含量相关。
除女性丙泊酚的清除率更高外，女性体脂比较男性高，其外周室的容积更大可能也是导致女性需要更大剂量丙泊酚的原因之一。单次注射丙泊酚后，女性平均血药浓度常低于男性。马民玉等通过观察20例胃肠肿瘤患者单次注射丙泊酚后，发现女性中央分布容积和清除率都高于男性。女性在生理周期的不同阶段对丙泊酚的剂量-反应也不同。唐郁文等纳入全身麻醉腹腔镜妇科手术女性患者60例，发现处于黄体期的女性丙泊酚用量明显减少。这可能与孕激素及其代谢产物具有镇静、抗焦虑、抗惊厥甚至麻醉效应有关，同时，孕激素及其代谢产物对γ-氨基丁酸（r-GABA）的受体具有正性调节作用。
也有研究发现丙泊酚的剂量与性别没有关系。杨翼等纳入全麻下胃肠肿瘤手术患者，发现男性患者与女性患者在手术期间使用的丙泊酚剂量并无统计学差异。与此相似，Favetta等也未发现丙泊酚代谢的性别差异。不过，前者仅观察了丙泊酚维持期间的总剂量，后者仅纳入37例患者，这可能是造成其研究结果不同的原因。
二、年龄与丙泊酚剂量－效应
不同年龄段的患者，丙泊酚的剂量也存在很大差异。和其他药物相似，老年患者组织退行性改变可致心输出量下降，造成各组织的灌注量降低、高灌注组织容积降低和肝血流量减少，从而导致体内中央室的表观分布容积不断减少。丙泊酚的全身清除率也明显下降，因而静脉注射同样剂量丙泊酚后其血药浓度会相对更高。在药效学方面，随着年龄的增长，多种原因使得脑组织血流量和代谢率明显下降，皮质神经元的密度及数量也明显减少，脑内多种神经递质释放减少，活性降低，也使得老年患者达到相同镇静效应所需要的丙泊酚量减少。
Khoi等回顾性地分析ERCP手术患者，平均年龄为（60 ± 16）岁，结果显示丙泊酚镇静后低血压的发生率高达30%，这提示该年龄段患者可能对丙泊酚更敏感。这可能与不同年龄段时药物在体内运转速率不同有关，此外，丙泊酚的清除率随年龄增加呈下降趋势，也参与了丙泊酚剂量-效应的年龄差异。Kreuer等试图建立丙泊酚剂量与年龄的相关模型：丙泊酚（mg/（kg·h））= 9.136 −（0.0597 ×年龄（岁），遗憾地是，该模型的拟合度并不好。杨翼将患者分为≤45岁、45～65岁以及≥65岁三个不同年龄段，发现年龄≤45岁组与年龄45～65岁年龄组患者丙泊酚用量并无统计学差异。但年龄≥65岁时，其丙泊酚剂量会显著低于前两个年龄段患者。Patanwala等使用丙泊酚程序性镇静时发现，年龄≥65岁的患者无论是丙泊酚诱导剂量还是使用总量，都显著低于年龄18～40岁组和41～64岁组患者，经多因素分析矫正其他混杂因素后，年龄与丙泊酚诱导剂量以及总的剂量呈负相关。有研究进一步探索发现，意识消失时的血浆丙泊酚浓度在75岁患者中仅为25岁患者的50%。
三、肥胖与丙泊酚剂量－效应
肥胖患者中丙泊酚的剂量应作何调整，一直没有统一意见。Dong等纳入29例患者，其中病态肥胖患者23例，正常体重指数患者6例。将病态肥胖患者随机分为2组，一组按照总体重给予丙泊酚，一组按照去脂体重给予丙泊酚。结果显示，病态肥胖患者对丙泊酚的敏感性较正常组高，建议肥胖患者根据去脂体重给药。该结论也被Wu等证实，在病态肥胖患者中按照总体重给予丙泊酚时，其低血压、低心输出量发生率明显高于按照去脂体重给药。因此，很多学者提出在肥胖患者中推荐以去脂体重作为参考给予丙泊酚。
然而，按照去脂体重来指导丙泊酚的用量，却无法估计肥胖患者因其心输出量的增加，局部血流的改变以及全血容量和分布容积的增加对丙泊酚药代动力学和药效动力学的影响。Subramani等纳入60例病态肥胖患者（BMI≥40）发现，按照BIS值给予丙泊酚较去脂体重指导丙泊酚用量获得更好的镇静效果。不仅如此，术中为维持足够的镇静深度，去脂体重组需要追加丙泊酚的次数明显多于BIS组。如果仅参照去脂体重给予丙泊酚剂量，可能存在镇静深度不足的风险。Dong等也发现，按照总体重给予丙泊酚后，肥胖患者丙泊酚血浆浓度较正常体重组低，这提示肥胖患者可能需要更大的维持剂量。因此，还需要更多针对肥胖患者的大样本临床研究，以进一步指导临床中这类患者的丙泊酚用药。
四、基因多态性与丙泊酚剂量－效应
丙泊酚剂量-效应的群体差异性可能与丙泊酚的代谢相关。丙泊酚代谢主要由细胞色素P450 2B6（CYP2B6）、CYP2C9（细胞色素 P450 2C9）、UGT1A1（UDP 葡萄糖醛酸基转移酶1A1）和UGT1A9（UDP葡萄糖醛酸基转移酶1A9）参与。因此，大量研究探索了上述基因多态性与丙泊酚剂量-效应关系。
Mourao等发现CYP2B6基因（rs3745274）多态性与丙泊酚麻醉的敏感性有关，GG基因型较GT/TT型的需要更高丙泊酚浓度。Mastrogianni对44例希腊女性进行研究，发现CYP2B6 516G ﹥ T基因多态性与单次注射丙泊酚后的血药浓度有关，T携带者具有更高的丙泊酚血药浓度，代谢速度更慢。Lian等发现CYP2C9也与丙泊酚敏感性相关。Khan等在101例瑞典患者中发现，CYP2C9*2/*2突变与意识消失时丙泊酚剂量增高有关。Mikstachi等在85例波兰人中发现，CYP2B6基因纯合子c.516T/T丙泊酚代谢速度更快。而CYP2C9基因c.1075A ﹥ C并不影响丙泊酚的药代动力学。Eugene对51例患者进行研究发现，CYP2B6 A785G（rs2279343）基因变异可以导致丙泊酚清除率显著改变，GG纯合子清除率高于AG杂合子（0.152min−1 vs 0.053min−1）。因此，建议AA和AG携带者比GG携带者需要的丙泊酚诱导剂量降低50%。20例中国健康受试者检测发现G516T位点突变组的t1/2r增大，提示G516T突变后的丙泊酚代谢酶活性降低。药效学参数则显示，G516T位点GT/TT组意识消失时BIS值显著增加，其BIS检测的平均值也增高。这提示应根据基因型调整麻醉时监测的BIS值。
然而，Iohom等发现，达到BIS ﹤ 70所需的丙泊酚剂量具有明显的个体差异，但并未发现CYP2B6与个体差异具有相关性。Loryan等也并没有发现丙泊酚药代学的个体差异与CYP2B6多态性有关。
Takahashi等对100例日本健康志愿者进行研究，发现UGT1A9 D256N基因突变与UGT1A9 Y483D突变相比，能降低酶的活性，使丙泊酚葡萄糖醛酸化减少。Khan等在101例瑞典患者中发现，UGT1A9-331T ﹥ C突变与丙泊酚高清除率有关；UGT1A9-1887T/G突变与丙泊酚诱导剂量增高有关。针对我国无痛人流的女性患者进行研究发现，UGT1A9 -400C/T CT/TT较UGT1A9 -400C/T CC其诱导的时间更短，且效应室的浓度更高。
然而，UGT1A1、UGT1A9基因多态性与丙泊酚个体差异也存在争议。Eugene在51例患者中并没有发现UGT1A9与丙泊酚消除率的差异有关。Loryan等也没有发现UGT1A9相关基因多态性与丙泊酚的代谢相关。任燕伶针对我国汉族人群进行研究，其发现UGT1A9 I399C ﹥ T多态性对丙泊酚的镇静效应无显著影响。
Zhong等纳入179例中国汉族患者，发现了5-羟色胺受体2A（5-HT（rs6313））基因与丙泊酚的靶控输注的实时效应浓度（Ce）有关，AA基因型较GA或GG携带者需要更高的效应室浓度，不仅如此，AA基因型需要更长的意识消失时间。GABAA1 rs2279020 GG基因型通常其BIS值低于AG或者AA型，其对丙泊酚的诱导更敏感。但是GG基因型中血流动力学的波动较AA或AG型少。SCN9A（编码钠离子通道的基因）rs6746030的GA或AA型较GG型丙泊酚更敏感。CHRM2（毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2抗体）rs2283265中CC基因型较CA或AA型对丙泊酚麻醉的心血管反应更敏感。总之，GABAA1的rs2279020与SCN9A的rs6746030与丙泊酚诱导的敏感性有关，而CHRM2的rs2283265和GABAA2的rs11503154的丙泊酚麻醉时的血流动力学有关，且rs6746030并不会与rs 2279020产生协同效应。
国内的基因组学研究较国外起步晚，对于CYP2B6、CYP2C9和UGT1A9基因与丙泊酚个体差异的研究，目前仍然存在争议。一方面，不同种族人群其基因的表达有很大差别，如CYP2B6 A785G（rs2279343）其等位基因携带者占非裔美国人群的16.7%，亚洲人群中约9.3%，高加索人群中占4%～32.6%，西班牙人群中占14.3%以及日本人群中约9.3%。另一方面可能是携带等位基因亚型的概率较低，需要足够大的样本量或更全面地基因分析方法才能获得更可靠信息，而目前关于基因组学的样本量通常很小。
五、总结
丙泊酚作为目前应用最广泛的静脉麻醉药物，它的使用与患者安全息息相关。目前认为，遗传相关因素是影响丙泊酚剂量-效应个体差异的最重要因素。目前，国内外对于丙泊酚基因组学研究仍然不广泛，对其个体差异与基因表达的关系还未达成一致的结论。
目前，临床上丙泊酚的使用多根据临床经验，麻醉科医师如何合理调整剂量，减少不良反应的发生仍是亟待解决的难题。为实现丙泊酚的精准给药，未来还需要更多研究深入探讨不同因素与丙泊酚剂量-效应的关系及其机制，尤其是遗传因素。这也提示，未来针对丙泊酚的研究应向基因组学的方向着力，去探索这类与丙泊酚代谢和受体活性相关的基因水平差异，进而做到根据患者的遗传特征来预测最合理的丙泊酚剂量，以减少不良反应发生和确保患者的用药安全，真正做到丙泊酚个体化和精准化医疗。
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