第七节 卤素置换反应
氯化物和溴化物的制备相对比较容易，而氟化物和碘化物的制备由于不同的原因，比较困难。卤素交换法制备卤代烃主要适用于氟化物和碘化物的制备。
一、卤素原子的交换反应
碘代物有时用卤原子的交换法来制备，碘化钠在丙酮中的溶解度较大（39.9g/100mL，25℃），而与氯化物反应时生成的氯化钠溶解度则很小，从而使反应顺利进行，这类反应称为Finkelstein卤素交换反应。例如下列反应，该反应一般属于SN2反应。
后来将伯或仲醇首先与芳基磺酰氯反应生成磺酸酯，而后再与卤化物反应生成有机卤化物的反应也归属于Finkelstein反应。
将氯乙酰胺、无水丙酮、无水碘化钠一起回流反应15h，冷至室温，滤出氯化钠，蒸出丙酮，可以得到碘乙酰胺粗品。用水重结晶，得纯品。
二氯甲烷与碘化钠在相转移催化剂存在下，于一定的温度和压力下可以生成二碘甲烷，这是工业上制备二碘甲烷的方法之一。
1，3-二碘-2-丙醇是眼病辅助治疗用药安妥碘（Prolonium Iodide）中间体，可以用如下方法来制备：
新药合成中间体（E）- 3-碘-1-苯基丙-2-烯-1-醇 的合成如下［104］。
脂肪族氯化物在Lewis酸催化下，容易与氢溴酸发生取代反应生成相应的脂肪族溴化物。
这种方法虽然也可以实现某些卤素原子的交换，但实际上应用不多，因为氯化物和溴化物比较容易得到。主要应用于碳原子数目较少的卤代烃。例如生成氯溴甲烷、二溴甲烷、二氟氯溴甲烷、三氟溴甲烷、三氯溴甲烷、四溴甲烷等。
卤素-氟交换是合成含氟化合物的一种重要的方法。交换的难易程度取决于有机卤化物的结构和无机氟化物的活性。碳-卤键上卤素被氟置换的活性一般是RI＞RBr＞RCl。但从经济角度考虑，氯化物是最好的选择。无机氟化物工业上实际应用的主要有氟化氢、氟化钾和氟化锑等。氟化钠的晶格能较高，反应活性低，应用较少。
单独使用氟化氢进行卤素交换，主要适用于活性高的卤化物，例如：
用氟化氢进行氟化，通常是卤化物与五价锑化合物如SbCl5或SbCl2F3等一起使用，锑起到催化剂和增效剂的作用。反应中SbCl5或SbCl2F3 起了氟载体的作用，实际消耗的只是氟化氢。例如药物中间体对三氟甲硫基硝基苯（69）的合成［105］。
这种方法在工业上有应用，实验室中很少使用。实验室和小规模工业生产中常用氟化钾作氟交换试剂。氟化钾容易吸潮，使用时必须干燥，保证无水，否则会明显影响使用效果。
用无水氟化钾，氟可以取代分子中的氯、溴原子生成氟化物。例如抗癌药5-氟脲嘧啶 （5-Fluorouracil）中间体氟乙酸乙酯的合成。
相转移催化剂18-冠-6用于氟交换反应，产品收率明显提高。例如：
氟化钾进行氟交换的主要对象是单取代的卤化物。除卤代烃外，含有其他取代基的有机卤化物（如醇、醚、酯、酰胺等）也适用。常用的反应方式是在溶剂中搅拌回流。芳环上卤素原子的交换属于芳环上的亲核取代反应，例如环丙沙星、培氟沙星、二氟沙星等喹诺酮类抗菌药中间体2，4-二硝基氟苯的合成。
又如抗菌剂司帕沙星（Sparfloxacin）等的中间体2，3，4，5，6-五氟苯甲酸的合成［106］。
芳环上的氯原子，特别是氯原子的邻、对位有吸电子基团如硝基、腈基、三氟甲基时，更容易与碱金属氟化物进行卤素交换生成相应的氟化物。
常用的溶剂有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜等非质子极性溶剂。反应中可以加入相转移催化剂。碱金属氟化物的活性次序为：CsF＞KF＞NaF＞LiF。其中氟化钾最常用。工业上可以用间硝基氯苯来制备间硝基氟苯，转化率达90%。
用氟置换芳环上其他卤素原子的反应又称置换氟化反应，属于芳环上的亲核取代反应。
由于C—L键能（C—Cl 339kJ/mol，C—NO2 305kJ/mol等）小于C—F键能（432kJ/mol），因此，氯和硝基等容易被氟原子取代。该反应属于动力学控制反应。环上的活化基A由于其诱导作用和共轭作用使得其邻、对位上电子云密度降低，从而容易受到氟负离子的进攻而发生亲核取代反应。但是，尽管C-F键在热力学上强度很大，氟却是较易离去的基团，这主要是其极强的电负性所决定的。极强的电负性使其过渡态较稳定，在动力学上容易被—OH、—NH2等亲核试剂进攻而发生取代副反应。因此，氟化反应多在高温、无水条件下于非质子惰性有机溶剂中进行，以减少副反应的发生。
置换氟化反应由于原料易得、工艺简单、操作安全而得到迅速发展。现在的主要研究方向集中在氟化剂、溶剂、催化剂以及新技术手段等方面。
目前报道的氟化剂很多，如NH4F、LiF、NaF、KF、CsF、AgF、SbF3、BrF3、MnF3等以及四甲基氟化铵等。但在工业上具有制备价值的是碱金属和碱土金属的氟化物，其中尤以氟化钾为首选。有时也可以将无机氟化剂混合使用以提高氟化效果。KF的表面状态影响反应效果，30%的KF水溶液经300～500℃喷雾干燥制得的SD-KF，因其颗粒小、比表面积大、氟化活性高等特点，成为置换氟化的主要氟化试剂。
氟化锑能选择性的取代同一碳原子上的多个卤原子，常用于三氟甲基化合物的制备，在药物合成中应用较多，例如：
三氟化锑常作为无水氟化氢氟代的催化剂。
将卤化物制成有机镁、有机锂化合物，也可以将原来卤化物中的卤素原子交换，生成新的卤素化合物。这可以看成是卤素的间接交换法。
超声波、微波等技术在置换氟化反应中也有广泛的应用。
二、芳环上其他基团被卤素原子取代
除了芳环上的卤素原子外，芳环上的羟基、硝基、巯基、重氮基等可以被卤素原子取代，生成新的卤合物。关于重氮基被卤素原子取代的反应，参见第八章重氮化反应。
1.羟基被卤素原子取代
酚类化合物的羟基不像醇类那样容易被卤素原子取代（卤化氢、卤化磷等）。酚与卤化磷反应仅得到很少量的卤代苯（硝基酚除外），主要产物是亚磷酸酯或磷酸酯。
若将酚首先与三苯基膦和卤素生成的络合物在乙腈中反应，生成芳氧基三苯基鏻卤化物，而后再进行热分解，则得到很高收率的芳基卤化物。
芳环上有多个强吸电子基团的酚，例如2，4，6-三硝基苯酚，其羟基由于受到三个硝基的影响，可以与五氯化磷反应生成2，4，6-三硝基氯苯。
芳杂环的酮类化合物由于可能发生酮式-烯醇式互变，烯醇式羟基可以被卤素原子取代而生成芳杂环的卤素化合物。例如抗球虫药物磺胺喹沙啉（Sulfaquinoxaline）中间体2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉（70）［107］的合成。
2.巯基被卤素原子取代
芳环上的巯基可以被卤素原子取代，生成含卤素原子的化合物。例如抗真菌药物氟康唑类化合物等的中间体2-氯代苯并噻唑的合成［108］。
又如如下反应，生成的五氟溴苯是医药、农药中间体，也是液晶材料在中间体。
3.硝基被卤素原子取代
芳环上的硝基在一定的条件下也可以被卤素原子取代，生成芳基卤化物。例如抗真菌药氟康唑等的中间体2，4-二氟苯甲酸的合成［109］。
同卤素交换反应相比，氟化脱硝基反应被认为是合成间氟芳香族化合物的更有效的方法。但以氟化钾为脱硝基试剂时，由于副反应较多，反应常处于失控状态。与氯相比，硝基具有更大的离去能力，因此，氟化脱硝基的反应条件相对于卤素交换来说更温和一些。反应中没有棕色氧化氮生成，反应中脱去的亚硝酸根离子与四甲基铵正离子结合生成了较稳定的（CH3）4NNO2，从而避免了由KF直接进行氟化脱硝而由亚硝酸根分解为氧化氮引起的氧化副反应。用四甲基氟化铵（TMAF）为氟化脱硝基试剂，是合成含氟芳香族化合物的一种方便的方法。例如农药、医药、染料中间体2-氟苯甲腈的合成［110］。
如下硝基吡啶N-氧化物在氯化锌存在下与氯化氢气体反应，硝基可以被氯取代，生成的产物为高效、速效、安全的质子泵抑制剂雷贝拉唑（Rabeprazole）的中间体 ［111］。
参考文献
［1］ 刘琳， 张亨.氯碱工业，2000， 1： 39.
［2］ 段行信.精细有机合成手册.北京： 化学工业出版社， 2000： 212.
［3］ 黄艳仙， 曾霞， 黄敏等.食品科技， 2009， 34 （9）： 230.
［4］ Kim K， In-Hwan Park I.Synthesis， 2004， 16： 2641.
［5］ Ho M L， Flynn A B， Ogilvie W W.J Org Chem， 2007， 72： 977.
［6］ 庞怀林， 黄引， 尹笃林等.化学试剂， 2007， 29 （4）： 232.
［7］ Ngi S I， AnselmiE， Abarbri M， et al， Org Synth， 2008， 85： 231.
［8］ Myers A G.Org Synth，1998， Coll Vol 9： 117.
［9］ 张大国.精细有机单元反应合成技术-卤化反应及其实例.北京： 化学工业出版社， 2009：4.
［10］ Nair V， Panicker S B， Augustine A， et al.Tetrahedron， 2001， 57： 7417.
［11］ 章思规.实用精细化学品手册（上）.北京： 化学工业出版社，1996： 852.
［12］ 孙昌俊， 曹晓冉， 王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京： 化学工业出版社， 2007：118.
［13］ 王学勤， 王卫东， 王峰等.中国医药工业杂志，2000， 31 （8）： 369.
［14］ 庄伟强， 刘爱军.化工进展，2003， 22 （7）： 721.
［15］ Weber K， Bauer A， Langbein A.US 4201712.1980.
［16］ 倪生良， 林丹， 莫勤华.内蒙古石油化工，2006， 10：25.
［17］ Kollonitsch J， Barash L， Doldouras G A.J Am Chem Soc， 1970， 92 （25）： 7494.
［18］ Krueger G， et al.Arzneim-Forsch， 1984， 34： 1612.
［19］ 张文雯， 陈绘茹， 罗放等.化学试剂，2010， 32 （12）： 1134.
［20］ Furniss B S， Hannaford A J， Rogers V， et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition， 1978： 824.
［21］ 仇缀百， 迟传金， 张志伟等.中国医药工业杂志，1984， 5： 42.
［22］ 陈仲强， 李泉.现代药物的制备与合成：第二卷.北京： 化学工业出版社，2011： 445.
［23］ Terrell R C， Speers L， Szur A J， et al.J Med Chem，1971， 14 （6）： 517.
［24］ 张虹， 张喜军， 杨德臣等.有机氟工业，2005， 3： 3.
［25］ 张宝丰.中国医药工业杂志，1989， 20 （1）： 33.
［26］ 任进知， 叶晓镭， 江天维.中国医药工业杂志， 2000， 31 （6）： 241.
［27］ 李和平.含氟、溴、碘精细化学品.北京： 化学工业出版社，2010： 310.
［28］ DeLuca H F， Schnoes H K， Holick M F， et al.US 3741996.1973.
［29］ Heeres J et al.J Med Chem， 1979， 22 （8）： 1003.
［30］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：174.
［31］ 孙明昆， 钱佐国， 陈通前等.中国医药工业杂志，1990， 21： 390.
［32］ Clarke H T.Org Synth， 1998， Coll Vol 9： 34.
［33］ 赵美发， 徐华， 徐炳财.江苏化工，1997， 25 （2）： 18.
［34］ Hiroi K， Yamada S I.Chem Pharm Bull，1973， 21 （1）： 54.
［35］ 薛克亮， 黄明湖， 汪敏等.中国医药工业杂志， 1990， 21： 251.
［36］ Nam D H， Lee C S， Kyu D D Y.J Pharm Sci.1984， 73 （12）： 1843.
［37］ 袁春良， 叶和珏.中国医药工业杂志， 2003， 34 （10）： 487.
［38］ 王燕， 陈建辉， 叶伟东.中国医药工业杂志，2004， 35 （4）： 203.
［39］ Ma S M， Lu X Y.Org Synth， 1998， Coll Vol 9： 415.
［40］ 麻静， 陈宝泉， 卢学磊等.天津理工大学学报，2010， 26 （5）： 50.
［41］ 钟荣清， 邹永， 张学景等.中国医药工业杂志， 2005， 36 （6）： 328.
［42］ Hojo K， et al.Chem Lett，1976： 619.
［43］ 孙昌俊， 曹晓冉， 王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京： 化学工业出版社， 2007：124.
［44］ 李和平.含氟、溴、碘精细化学品.北京： 化学工业出版社， 2010：240.
［45］ Kawakami J， Wang Z， Fujiki H， et al.Chemistry Lett， 2004， 23 （12）： 1554.
［46］ 陈莉莉、岑均达.中国医药工业杂志， 2005， 36 （7）： 387.
［47］ 李晓霞， 晏日安， 段翰英.精细化工，2011， 28 （5）： 475.
［48］ Yoshihara M， Eda T，Sakaki K， et al.Synehesis，1980：746.
［49］ Sanda K， Rigal L， Delmas M， Gasel A.Synthesis， 1992， 6： 541.
［50］ Schoenowsky H， Sachse B Z， Naturforch B.Anorg Chem， Org Chem， 1982， 37B （7）： 907.
［51］ 戴立言， 陈英奇， 朱锦桃等.中国医药工业杂志，2000， 31 （10）： 470.
［52］ 韩莹， 黄嘉梓.中国药科大学学报，2001， 32 （1）： 8.
［53］ Gross H， Rieche A， Höft， E， et al.Org Synth，1973， Coll Vol 5： 365.
［54］ Nenajdenko V G， Korotchenko V N， Shastin A V， et al， Org Synth， 2005， 82： 93.
［55］ Lautens M， et al， Org Synth， 2009， 86： 35.
［56］ Calderon S N， Newman A H，Tortella F C.J Medicinal Chemistry， 1991， 34 （11）： 3159.
［57］ Natate N R， McKenna John I， Niou Cheng-Shyr， et al.J Org Chem，1985， 50 （26）： 5660.
［58］ 张雪峰， 王兴涌， 杨志林等.中国医药工业杂志， 2009， 40 （6）： 410.
［59］ 傅建谓， 陶兴法， 傅詔娟等.中国医药工业杂志，2007， 38 （2）： 78.
［60］ 许佑君， 杨治旻， 蒋清乾等.中国医药工业杂志.2000， 31 （7）： 294.
［61］ Notte G T， Tarek S， Steel P J.J Am Chem Soc， 2005， 127 （39）： 13502.
［62］ 孙跃冉， 牟徽， 常明等.石家庄学院学报，2010， 12 （6）： 21.
［63］ 邱明艳， 石蔚云， 牛永生等.染料与染色，2009， 46 （4）： 42.
［64］ ①Morimoto S， et al.J Med Chem， 1972， 15 （11）： 1105.
［65］ Saidi K， Shaterian H K， Sheibani H.Syn Commun， 2000， 30 （13）： 2345.
［66］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：298.
［67］ Kumiko A， Eriko T， Yuko A， et al.Organic and Biomolecular Chemistry， 2004， 2 （4）： 625.
［68］ 匡仁云， 郭瑾， 周小春等.中国医药工业杂志， 2010， 41 （4）： 249.
［69］ 赵乘有， 陈林捷， 许熙等.中国医药工业杂志，2007， 38 （9）： 614.
［70］ 柳翠英， 赵全芹.中国医药工业杂志，2001， 31 （1）： 37.
［71］ 孙昌俊， 陈再成， 王彪等.河南化工，1990， 11： 19.
［72］ Olah G A， et al.J Org Chem，1984， 49 （11）： 2032.
［73］ Tabushi I， Yoshida Z， Takaru Y.Tetrahedron，1973， 19 （1）： 81.
［74］ Sakamoto F， Ikeda S， Tsukamoto G.Chem Pharm Bull，1984， 32 （6）： 2241.
［75］ 李在国.有机中间体制备.北京： 化学工业出版社， 1997：13.
［76］ 金灿， 徐寅， 金炜华等.浙江化工，2013， 44 （12）： 8.
［77］ Maligres P E， et al.Tetrahedron Lett，1995， 36： 2195.
［78］ De Mettos M C S， Sanseverino A M.J Chem Res，1994： 440.
［79］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999： 328.
［80］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京： 中国医药科技出版社，1999： 201.
［81］ Masuda H， Ishii Y， et al.J Org Chem， 1994， 59 （19）： 5550.
［82］ Bode J W， Carreira E M.J Org Chem， 2001， 66： 6410.
［83］ Baumgarten H E.Petersen1 J M.Org Synth，1973， Coll Vol 5： 909.
［84］ 杨锦飞， 刘云山.中国药科大学学报， 2001， 32 （5）： 396.
［85］ Li J.Name Reactions.A Collection of Detailed Mechanisms and synthetic Applications.Fifth Edition.Springer Cham Heiderlberg New York Dordrecht London.2014：640.
［86］ 贾庆忠， 马桂林， 黎文志等.中国医药工业杂志， 2001， 32 （9）： 385.
［87］ 孙昌俊， 曹晓冉， 王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京： 化学工业出版社， 2007：119.
［88］ Gerritz， Samuel et al.U S Pat Appl Publ.20060287287.
［89］ Tanemura K， Suzuki T， Nishida Y， et al.Chem Commun，2004：470.
［90］ Cambie R C， et al.J Chem Soc Perkin Trans 1，1978：126.
［91］ Qin Z， Kastrati I， Chandrasena R P， et al.J Med Chem， 2007， 50： 2682.
［92］ Luca L D， Giacomelli G， Porcheddu A， Org Lett， 2002， 4： 553.
［93］ 朱翔， 陈志龙， 李焰.湖北大学学报，2007， 29 （2）： 164.
［94］ Crich D， Fouth S.Synthesis， 1987：35.
［95］ 陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：338.
［96］ 魏文珑， 李俊波， 杨欣等.广州化工，2006， 34 （5）： 1.
［97］ Wilder R， Mobashery S.J Org Chem，1994， 57 （9）： 2755.
［98］ Rivero I A， Somanathan R， Hellberg L H.Synth Commun，1992：711.
［99］ Barboni L， Lambertucci C.J Med Chem， 2001， 44 （10）： 1576.
［100］ 刘守信， 张红利， 李振朝.化学试剂， 1995， 17 （4）： 209.
［101］ Chu C H， Liu R H.Applied Catalisis B： Environmental， 2001， 101： 343.
［102］ 胡艾希， 曹声春， 董先明等.中国医药工业杂志， 2000， 31 （6）： 278.
［103］ 王玉成， 史达清， 赵红等.中国医药工业杂志，2001， 32 （6）： 245.
［104］ 马养民， 傅建熙， 张作省.西北林业科技大学学报， 2003， 31 （1）： 142.
［105］ 李英春， 李祺.氟化合物制备与应用.北京： 化学工业出版社，2010：212.
［106］ 葛雅莉， 林原斌， 苏琼等.中国医药工业杂志，2007， 38 （1）： 14.
［107］ 彭柱伦， 杨侃.中国医药工业杂志，2000， 31 （9）： 385.
［108］ Koichi S， Oyo M.Bulletin of the Chemical Society Japan， 1992， 65 （11）： 3163.
［109］ 李敬芬， 董军， 王旭.佳木斯医学院学报，1997， 20 （10）： 14.
［110］ Boechat N， Clark J H.Chem Commun， 1993： 921.
［111］ 冯晓亮， 吕延文， 吾国强.合成化学，2006， 12 （1）： 20.