在不到十年的短暂时间里，针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已获得令人满意的长足进步，许多转化性临床研究结果带来了近期疗效（ORR）、生活质量（QoL），尤其是生存结果（PFS、OS）的显著稳步提高。其中针对EGFR基因活性突变和ALK基因重排的一线TKI药物治疗功不可没并被接受为常规/指南。因而，基于组织学和分子分型的分子靶向治疗正在成为晚期NSCLC的标准共识。但这个时代仅仅刚开始，仍有许多临床问题未能解决，例如针对这些特异性基因状态的NSCLC人群的筛选技术及技术的正确应用和推广、先天性和获得性耐药问题、组织学类型中的鳞癌以及这些TKI不合适的非鳞癌，且这些病人仍然占据了NSCLC中的大多数等诸多未知。因此，化疗依然是晚期NSCLC治疗的基石。而化疗的作用和地位也正在被调整、优化和延伸，演绎着创新拓展。新的药物研发仍在发展，本文就以上情况做概略性综述。

尽管针对EGFR基因活性突变和ALK基因重排的TKI药物，如厄洛替尼（erlotinib）、克唑替尼（crizotinib）已被NCCN推荐为一线方案，但最终总生存（OS）并未有超越化疗，而这样的选择被更多地考虑在PS状态较差的患者 ^［1］。而对于大多数没有基因活性驱动的患者，以铂类为基础的双药化疗依然起到关键作用，如果是非鳞癌者加上贝伐单抗（avastin，bevacizumab），其对生存数据的改善已成为不争事实。目前对于铂类药物来说，需要确认的是如何保存疗效和把毒性降到最低。非铂的联合方案对比含铂方案已有多项临床研究，但一项荟萃16项随机试验结果仍然显示含铂方案优于非含铂方案（HR=1.06，95%CI：1.01-1.12，P=0.03） ^［2］。一项Ⅲ期临床试验中，针对PS为2分的晚期非小细胞肺癌患者，随机接受培美曲塞加或不加卡铂。结果卡铂联合培美曲塞优于单用培美曲塞：有效率23.8%∶10.3%，PFS为 5.8∶2.8个月，OS 为 9.3∶5.3个月 ^［3］。显然，无EGFR突变或ALK融合晚期NSCLC患者铂类为基础的联合化疗是标准治疗方案。

非小细胞肺癌的维持治疗策略是近年来提高患者治疗效果的一个积极研究领域。通过持续的维持给药来抑制超过4个标准一线化疗周期后的肿瘤生长和延缓耐药性的治疗，提高无进展生存期，延长总生存期而又不降低生活质量。最近发表的维持化疗最突出的重要研究是PARAMOUNT试验。在这项大型Ⅲ期临床试验中，4个周期的顺铂/培美曲塞诱导后，非鳞癌患者随机分组为培美曲塞或安慰剂加最佳支持治疗。持续维持培美曲塞组的PFS（HR=0.62，P＜0.0001）和OS （HR=0.78，P=0.019）均显著延长 ^［4］。且因药物毒性而停止培美曲塞维持者很低（5%）。当然，最近一项中国的成本效益分析显示维持治疗是昂贵的。此外，目前还不清楚的是，非鳞癌患者二线治疗后是否及时跟进或者在疾病进展后再用培美曲塞会有同等疗效？特别是对最初从一线含铂的培美曲塞方案中获益的病人？还引发相当多争论，如4个周期诱导化疗是否足够？增加诱导治疗能否提高中位PFS 2个月？

在另一项培美曲塞的维持研究（JMEN）是换药策略，与安慰剂相比，生存率得到了改善，患者的生活质量是相似的 ^［5］。一些维持治疗试验的亚组分析显示，治疗评定为SD（病情稳定0的患者更得益于维持治疗。理由是SD的患者可能进展更快，通常会接受早期二线药物。因此，对于这些患者，换到多西他赛或吉西他滨可以认为是早的第二线治疗，而不是维持治疗，特别是在PS较好的鳞癌患者不必拘泥一线治疗的效果。

无论是通过免疫组化和RT -PCR检测等方法已证明：低ERCC1的表达有可能是个有意义的潜在的生物标志物，低ERCC1水平与铂类药物敏感性相关 ^［6］。RRM1是吉西他滨的核苷酸还原酶亚单位，低RRM1水平与吉西他滨的敏感性相关 ^［7］。TASTE研究中，将晚期非小细胞肺癌患者随机按2∶1分为四组：吉西他滨/卡铂组，RRM1和ERCC1均较低；多西他赛/卡铂组RRM1高，ERCC1低；吉西他滨/多西他赛组，RRM1低，ERCC1较高；多西他赛/长春瑞滨，如果两者均为高。对照组患者接受吉西他滨/卡铂。结果无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）无显著性差异。作者认为可能检测方法和顺序等方面控制不好。胸苷酸合成酶（TS）是DNA复制和细胞生长和培美曲塞的主要代谢酶。培美曲塞可能具有在组织学水平上，肺鳞癌有较高TS表达，而培美曲塞对低TS的腺癌具有组织学特异性 ^［8］。因而转换在临床上的研究结果，如JMDB研究中的亚组分析显示出培美曲塞一线治疗非鳞癌在组织学上优势于吉西他滨。一项5个临床试验（3项一线试验、1项二线试验和1项维护治疗试验）的荟萃分析证实，培美曲塞与替代疗法或安慰剂相比，非鳞癌的组织学因素始终与总生存改善显著相关（HR=0.82） ^［9］。另一种可能有助于化疗药物筛选的生物标志物是SPARC（富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白），是由肿瘤和（或）邻近基质产生基质细胞糖蛋白。SPARC蛋白被认为可促进纳米粒子的白蛋白结合型紫杉醇在细胞内积累 ^［10］。

未来以上这些预测性生物标记物的进一步发展将有利于把化疗转换成靶向化疗。

目前晚期NSCLC的诊断和管理模式已经过渡到：是否存在“癌基因成瘾”及以这个关键考量来选择合适的治疗思路。如前所述，驱动基因有突变如EGFR和ALK，EGFR- TKIs 和crizotinib可替代前期化疗来治疗这些患者 ^［11］。然而，最初的TKI应答必然会由于获得性耐药而导致复发。最近，一个与NSCLC患者的肿瘤异质性相关的复杂性附加因素已被观察到，特别是相关的体细胞突变的克隆演变过程混合存在于从原发肿瘤到转移性病灶和不同肿瘤部位的治疗应答也不一样。而在同一时间，转移性疾病里的化疗组合都达到了治疗学稳态 ^［12］。因此，治疗策略的焦点也是如何把化疗与新型靶向药物优化组合在一起，以提高疗效与生存和克服获得性耐药。早期的这种研究，如TRIBUTE研究，只是不加选择的把EGFR KTIs同时加上化疗，结果没有带来生存优势 ^［13］。如何让化疗和TKI最佳结合的研究正在进行中。一种这样的方法是把TKI与化疗间插组合，其原理是基于临床前研究发现是EGFR TKI可引致G1周期细胞阻滞从而抑制了细胞周期依赖性细胞毒性药物的杀瘤作用 ^［14］。这种理论上的推断已被设计成序贯的或间断的联合给药时间序列来使药效分离从而确认是否有更好的效益，已经或正在进行的包括FAST-ACT2、SELECT、NexUS、PointBreak、VITAL、LUME-lung2等，这里不作赘述。需要注意的是我国吴一龙教授主持的FASTACT -2研究，化疗“间插”厄洛替尼的研究设计对EGFR活化突变患者明显提高了PFS和OS ^［15］。与有EGFR野生型相比（中位无进展生存期16.8个月 vs. 6.9个月，HR=0.25，P＜0.0001；中位总生存期31.4个月 vs. 20.6个月，HR=0.48，P=0.0092）。其他与化疗相结合探索性思路包括结合免疫疗法，如Ipilumumab 或PD-L1以及伴侣蛋白，如HSP90抑制剂Ganetespib ^［16-18］，虽然初步的效果甚喜但仍需耐心观察分析。

综上所述，化疗和靶向治疗药物的优化方法仍不太清楚，仍有许多研究要做。此外，这些试验强调，选择患者的因素可能更能决定预后，而与治疗方法关系不大。

过去的10多年里，紫杉类一直是非小细胞肺癌治疗的主要药物。130nm的白蛋白结合型紫杉醇（NAB-紫杉醇）和标准结合型紫杉醇（SB-紫杉醇）不同，通过细胞膜介导的胞转作用，与SPARC蛋白结合，被优先地吸收进入癌细胞，且不会产生过敏反应。NAB -紫杉醇联合卡铂与SB-紫杉醇+卡铂作对照的一线随机Ⅲ期临床试验达到了主要终点，即提高NAB-紫杉醇+卡铂的有效率（33% vs. 25%，P=0.005） ^［19］。其中鳞癌患者有效率最大（41% vs.24%），非鳞癌的有效率并没有增加。此外，与SB-紫杉醇组相比还有较少的≥3级神经毒性。然而，OS没有获益。由于目前对鳞癌缺乏更多的研究和手段，因而 NAB-紫杉醇被看好在了NSCLC中的鳞癌患者。

卡巴他赛为另一种紫杉类新药，目前正在一项Ⅱ期临床试验中（NCT01438307）。在转移性前列腺癌的数据显示有效率有显著提高 ^［20］。卡巴他赛在晚期NSCLC试验的结果尚未成熟。

Vintafolide是在长春碱（vinblastine）上共轭叶酸分子。超过75%的非小细胞肺癌是叶酸受体阳性（免疫组化法），因而存在产生叶酸受体靶向治疗的潜力。在最近的一项Ⅱ期试验，通过 ⁹⁹Tc- EC20 CT扫描的叶酸受体成像来选择叶酸受体表达的肿瘤患者，予以vintafolide治疗。因此，EC20摄取可成为一个潜在的预测vintafolide 疗效的生物标志物。一项Ⅱ期试验中，选择EC20扫描阳性的复发/难治性NSCLC患者予以vintafolide 治疗，临床获益率（ORR+SD）达26% ^［21］。目前进行的一项随机Ⅱ期试验（NCT01577654）是vintafolide+多西他赛联合治疗复发/难治性非小细胞肺癌患者。

艾日布林（Eribulin）是海洋天然产物Halichondrin B的类似物。Halichondrin B是1986年从海绵Halichondria okadai中分离出来的具有抗癌活性的天然产物。在哈佛大学的Y Kishi研究小组对Halichondrin B的全合成研究中，发现了比Halichondrin B结构简单，药效更好的Eribulin。其作用机制与紫杉类或长春生物碱一样抑制细胞分裂的微管动力学过程。已被批准用于蒽环类和紫杉类治疗失败的转移性乳腺癌。在一项Ⅱ期试验中用于紫杉类失败的NSCLC患者，有效率低，但50%的患者达到SD ^［22］。Eribulin目前正在进行联合厄洛替尼（NCT01104155）和培美曲塞（NCT01126736）的临床研究。

伊沙匹隆是一种新型的抗微管类的替代剂，作用机制类似于紫杉类，结合和稳定微管，最终导致细胞周期停滞在G2 / M期。一些临床前研究表明它对紫杉类耐药者有效，现伊沙匹隆被批准用于治疗转移性乳腺癌。在一项初步的随机Ⅱ期试验中结果阴性。与紫杉醇相比，伊沙匹隆在晚期非小细胞肺癌的治疗作用目前还不清楚。

Pralatrexate为叶酸类似物，其作用靶点是二氢叶酸还原酶。最近一项随机Ⅱ期试验中，与厄洛替尼作对比，二线治疗转移性非小细胞肺癌患者，可以看到PFS、OS有改善趋势 ^［23］。在这项有100例患者的研究中有18例发生较严重黏膜炎，虽然以前曾用过培美曲塞并给与了B12和叶酸补充剂。

综上所述，这些药物都是那些已经证明是对非小细胞肺癌有活性的药物同类物（cabazitaxel，pralatrexate），或者优先靶向肿瘤细胞（白蛋白结合型紫杉醇），或者重新构建药物（vintafolide）以及通过不同于紫杉类机制（伊沙匹隆和eribulin）影响微管动力学而杀瘤。迄今还没有任何临床试验数据表明这些药物在晚期非小细胞肺癌治疗中具有更多的优势，但其中的一些新的药物可能在特殊的治疗设置上有作用，如白蛋白结合型紫杉醇对于鳞癌患者。

总体上来讲，鉴于目前被基于癌基因活性驱动诊断和治疗的患者相对较少，化疗仍然是治疗绝大多数晚期非小细胞肺癌不可或缺的选择。一些新型针对非小细胞肺癌的化疗药物仍在临床发展，尽管目前这些药物的治疗模式的实际作用仍有待确定。当前正在研究如何有序、合理地联合现有的化疗药物来优化患者的治疗效果，其中的一些令人鼓舞的结果已经出现。基于细胞毒性的铂类药物依然是治疗转移性非小细胞肺癌基石，非铂的组合还没有表现出优势。换药或原药继续维持的策略正在被大家接受，但究竟确定是换药还是原药治疗仍然存有问题，因为大型临床试验设计可能不总是实效（real world）体现临床考虑。维持治疗仍有几个方面需要进一步确认，包括诱导化疗的最优周期数、无治疗间期的药物作用、生活质量、医疗费用上的考虑，和PFS的价值意义等。药物基因组学、生物标志物来选择化疗药物的努力仍需进一步，虽然这是有意义的思路。化疗和靶向治疗的最佳整合策略是有积极意义的，而且有些结果充满期待并令人鼓舞。

尽管在过去几年中，非小细胞肺癌的靶向治疗进步显著，但化疗仍然是在晚期NSCLC治疗中至关重要的中流砥柱。

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