乳腺肿瘤

乳腺癌居女性恶性肿瘤发病之首。目前乳腺癌治疗采用的是以手术为主、其他治疗为辅的综合治疗，其中内分泌治疗在辅助中居于非常重要的地位。内分泌治疗的方案选择与卵巢功能状态密切相关，同时乳腺癌的各种辅助治疗对于卵巢功能的评估又会带来一定的影响，因此，卵巢功能的评估在临床上对于乳腺癌的治疗居于较重要的地位，有时却会成为一个难点。本文将从妇科内分泌医生的角度对乳腺癌治疗中卵巢功能的评估进行评述。

首先，为选择不同的辅助内分泌治疗方案提供依据。目前的共识是：对于绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是标准推荐，对于绝经后受体阳性的乳腺癌应该首选芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）。AI用于绝经后的患者优于TAM，但禁用于卵巢仍有功能者 ^［1］。对于在治疗过程中卵巢功能状态发生转换者即在治疗过程中绝经的患者，换用AI亦有优势。绝经（menopause）的字面意思是月经断绝即月经的永久停止，但其真实含义是卵巢功能的衰竭，因子宫的因素无月经来潮并不是真正意义上的绝经。因此，通过卵巢功能的检测明确患者是否真正绝经，对乳腺癌患者选择内分泌治疗方案有重要意义。

其次，对年轻乳腺癌患者卵巢储备功能评估及指导生育选择。随着乳腺癌治疗的进步，更多的乳腺癌患者得以长期存活，年轻患者在原发肿瘤治愈或病情平稳后对生育的要求是我们面临的新课题。亚洲地区乳腺癌的发病与欧美有显著的不同，表现为有更多的年轻乳腺癌患者。国外研究发现，乳腺癌发病率随年龄增长而增加，约25%患者处于绝经前；而我国乳腺癌发病存在“双峰”的特点，约有56%的乳腺癌女性患者处于绝经前，其中30岁以下乳腺癌占同期收治乳腺癌的2.6% ^［2］。因此，对于年轻乳腺癌患者的卵巢储备功能评估及对生育选择的指导在中国就显得尤为重要。

卵巢功能主要通过检测患者的卵巢储备功能进行评价。卵巢储备功能是卵巢皮质区卵泡生长发育形成可受精卵母细胞的能力，通常包括卵巢内存留卵泡数和卵母细胞的质量两方面。是衡量女性卵巢功能和生育能力的重要指标。当卵泡耗竭时即为绝经。

绝经是一个回顾性概念，一般需要在最后一次月经12个月之后方能确认。绝经的平均年龄世界各地差别并不大，多在50岁左右。调查显示，我国妇女的绝经年龄平均在49.5岁左右，美国妇女的绝经年龄平均为51.4岁。40岁以前绝经称为卵巢早衰。目前尚无妇女绝经年龄分布的大样本研究报告。根据笔者参与的一项涉及全国14家医院共计1641名妇女的调查，大部分妇女在45～55岁绝经，占调查妇女的90.2%；45岁前绝经者占8.6%；55岁仍未绝经者仅占1.2%。在该调查中，绝经的最大年龄为57岁。从把握度看，将60岁以上妇女视为绝经后是可靠的。

生理状态下绝经的判断是比较容易的。适当年龄的妇女闭经12个月以上，就可以考虑为临床绝经；结合特征性的内分泌改变，即可作出绝经诊断。绝经是卵巢，这个女性特有的性腺，本身衰竭，所以卵巢分泌的雌激素下降；而指挥卵巢的上级——下丘脑和垂体功能仍然正常，由于负反馈的作用，因而表现为垂体分泌的促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）升高并以FSH升高为主。因雌激素除了卵巢来源外尚有腺外转化，受影响因素众多，如肥胖绝经后妇女的雌激素水平相对较高，所以FSH水平成为判断绝经的更可靠指标。通常将FSH＞40IU/L判断为卵巢功能衰竭（绝经）。

不同年龄段妇女发生闭经或月经失调的意义不同。对于45岁以上妇女，若闭经12个月并伴有绝经相关的症状如潮热出汗、失眠或情绪障碍等，很可能就是绝经而非其他疾病引起，因此建议不必做更多的诊断性评估。对于40～45岁的妇女，发生上述情况，推荐进行与任何月经稀发和闭经的女性同样的内分泌检查，如血βHCG以除外妊娠、血清催乳素以除外高催乳素血症、血促甲状腺激素以除外甲状腺功能亢进。对于40岁以下的女性，建议完整地排查月经异常的原因。

在首个AI辅助治疗研究ATAC中就采用了这样严苛的绝经标准：对于60岁以上妇女，直接视为绝经后；60岁以下的妇女则需在停经时间和激素水平上均达到绝经的标准方可视为绝经。

绝经年龄受遗传及其他一些因素（如吸烟）影响。2013年的一项研究发现，BCRA突变的携带者更容易发生提前绝经，这是卵巢储备功能低的一个强烈的提示指标 ^［3］。对于接受化疗的患者，化疗将造成卵细胞损伤，BCRA突变的女性卵细胞可能更容易因化疗发生凋亡，提示BCRA突变可能是更敏感的卵巢储备功能指标 ^［4］。超过35岁的BRCA突变携带者在乳腺癌化疗后如出现闭经，则发展为永久性闭经的风险更高，但BRCA突变并不增加化疗所致闭经的发生几率 ^［5］。

生理状态下，评价卵巢储备功能包括如下指标：

（1） 年龄：卵巢功能随年龄增长而下降已是共识。青春期卵母细胞数量约为300 000个，至35岁时已降至25 000左右，一般认为36岁以后生育潜能明显下降。但由于个体差异性的存在以及受到多种因素的影响，女性卵巢衰老的速度不等，绝经年龄变异很大，且不可预测。年龄只能作为预测卵巢储备功能评价的粗略指标，需结合其他预测指标综合评估。

（2） 基础状态下的指标检测：包括FSH、LH、雌二醇（estradiol，E2）、FSH/LH值和抑制素B（INHB）等。卵巢分泌的各项性激素及其上级——垂体分泌的促性腺激素呈周期性变化，一般把月经周期第2-4天的激素水平称为基础状态。一般认为基础FSH＞10IU/L是判断卵巢储备下降的标准，当基础FSH＞20IU/L不再进行辅助生殖。在卵巢储备下降过程中，基础E2升高早于基础FSH升高，但具体基础E2升高的标准并不统一。有研究认为FSH/LH值升高较基础FSH更敏感，但也有不同意见。这些指标常需要综合考虑。

INHB是由卵巢中的小窦状卵泡颗粒细胞分泌合成，受FSH调节，又反馈性抑制FSH。卵巢储备能力减退的妇女首先表现为INHB下降，然后才是FSH升高。因此认为INHB是预测卵巢储备的直接指标。但INHB测定开展时间并不长，尚无公认的标准。

（3） 抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）：AMH为转化生长因子β超家族的成员，在女性仅在卵巢表达，在窦前卵泡和小窦状卵泡中的颗粒细胞上分泌最强，能够反映生长卵泡的数量，是预测卵巢储备很好的标志物。AMH随年龄增加而下降 ^［6］，至绝经前5年已不能测及。AMH水平不受下丘脑-垂体-卵巢轴反馈调节的影响，在月经周期中较稳定 ^［7］，在妊娠和服用避孕药等时亦可保持恒定 ^［8］。与前述指标相比，AMH测定不受月经周期限制且在卵巢储备下降过程中，AMH下降比FSH等激素水平的变化出现更早，灵敏度高，准确性高 ^［9］。遗憾的是，目前临床应用仍不够广泛。

（4） 卵巢超声检查：包括窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）、卵巢体积、卵巢平均直径和卵巢基质血流，其中以AFC最为常用。基础AFC为早卵泡期阴道超声下检测到的直径2～9mm的窦卵泡数目。窦状卵泡是成熟卵泡的前体，其数目能够间接地反映卵泡池中剩余的原始卵泡数。理论上，通过经阴道超声获得AFC可以相对准确地反映卵巢储备功能，但AFC仅能反映出卵泡数量，不能反映出卵泡质量，患者的妊娠结局可能更大程度上取决于卵泡质量。而且，受检查医生技术水平及不同女性盆腔环境等的影响，AFC检测的误差常较大，往往不能广泛应用于临床。

（5） 卵巢刺激试验：如氯米芬刺激试验（CCCT）、外源性FSH卵巢储备试验（EFORT）或称FSH 刺激试验（FCT）和促性腺激素释放激素激动剂刺激试验（GAST）。各种卵巢刺激试验优于单项基础激素测定，但是检测耗时、费用较昂贵。

乳腺癌的治疗是综合治疗，涉及多个方面，如手术、TAM、GnRHa、化疗等，均可能对患者的月经状态产生影响，有些是对卵巢功能产生不可逆的作用，有些只是暂时性的抑制卵巢功能，对于临床医生的治疗选择常造成干扰。且某些治疗持续时间较长，如TAM和GnRHa，在治疗过程中可能恰逢正常妇女发生绝经的年龄，如何判断这些妇女是否绝经，也是临床的难点。

在分别讨论各种治疗的影响前，先对月经的几个相关名词进行解释。子宫内膜在卵巢分泌的雌孕激素有序的作用下周期性剥脱，表现为女性周期性的子宫出血，即为月经。月经正常除需要下丘脑-垂体-卵巢内分泌轴正常外，还需要子宫内膜和流出道正常。所谓闭经，是指月经停止半年或者既往月经稀发不规律者停止3个周期以上。闭经是一种症状诊断，可由多种原因引起。绝经则是指女性人生中的最后一次月经，其本质含义是卵巢功能衰竭引起，与一般性的闭经有本质的不同。由于各种原因手术切除双侧卵巢称为手术绝经。部分乳腺癌患者会发生治疗所致闭经（treatment-induced amenorrhoea，TIA），其中包括化疗所致闭经（chemotherapyinduced amenorrhoea，CIA）。

辅助化疗的出现使乳腺癌患者的无病生存期和总生存期显著提高。目前年轻乳腺癌患者的发病率呈升高趋势，确诊时年龄较轻是乳腺癌复发和转移的独立危险因素 ^［10］，且年轻患者肿瘤的侵袭性更强，更有必要进行辅助化疗。多种化疗药物均具有卵巢毒性，可直接损伤卵母细胞（干细胞）或通过损伤体细胞（颗粒细胞）间接造成卵母细胞死亡 ^［11］，从而导致患者卵巢储备下降，以至月经发生改变，甚至发生暂时性或永久性的闭经，严重影响患者的生活质量。即使患者在化疗后仍有规律的月经，卵巢储备可能已下降 ^［12］。因此，研究化疗导致卵巢功能损伤的程度及相关因素、预测指标等，可为选择保护卵巢功能的方式提供重要的依据。

目前公认的是，CIA的发生与患者的年龄及化疗药物的种类、累积量以及化疗持续时间、方案等有关 ^［13-15］。年龄是CIA的重要影响因素，闭经发生率随着化疗时年龄增长而升高，接受辅助化疗的40岁以上女性有80%将发生闭经，即使月经恢复，患者的绝经年龄也将提前 ^［16］。这可能与卵巢储备功能随年龄增长而降低，因而对化疗损伤更不耐受有关。有学者对46项研究进行了meta分析，结果表明，与不含环磷酰胺的化疗方案相比较，以环磷酰胺为基础的化疗方案将导致CIA发生率明显升高，以紫杉烷或蒽环霉素/表柔比星为基础的化疗方案也会使CIA的发生率升高；若将以上三类药物联合应用进行化疗，则患者发生CIA的风险最高 ^［17］。此外，有研究认为，应用TAM也导致CIA发生风险升高，但尚存在争议 ^{［17，18］}。最近一项研究发现，化疗前检测患者AMH水平可能是预测CIA发生的一项非常有价值的指标 ^［19］，化疗前AMH水平较低则CIA的发生风险较高 ^［20］。

CIA患者中仅有小部分人为卵巢功能受损，闭经后仍有可能恢复月经，称为暂时性CIA；而更多CIA患者的卵巢功能已衰竭，步入了绝经期，称为永久性CIA。现有研究发现，永久性CIA可通过一些指标预测，如年龄、化疗方案、TAM的应用、基线FSH水平，其中，TAM的应用及年龄超过40岁是发生永久性CIA的独立危险因素 ^［21］。40岁以下的患者发生CIA常为暂时性的，即使闭经时间超过6个月，月经仍有恢复的可能 ^［22］；40岁以上的妇女发生CIA多为永久性闭经，但仍有0～11%的患者卵巢功能受抑仅是暂时的，月经可能恢复 ^［23］。目前的指南和专家共识支持TAM作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准治疗；而对于绝经后激素受体阳性乳腺癌，AI辅助治疗已被证实优于TAM。研究发现，AI能刺激卵巢功能恢复，患者甚至可能在用药期间妊娠 ^{［24，25］}。错误地认为患者已绝经而使用AI治疗可能导致多种副反应并减弱抗肿瘤作用，导致疾病进展。因此在不能明确患者是否为绝经时，宁可保守地按照未绝经处理。值得注意的是，CIA可部分反映化疗的效果，并且能够改善激素受体阳性患者的无病生存期和总生存期。因此，可以认为闭经可能是化疗发挥作用的一种机制或表现，但不应作为绝经前乳腺癌患者化疗所追求的目标。

TAM服用后会使绝经前女性体内血循环中的E2水平升高，甚至可以达到很高的水平。如果患者在服用TAM期间E2水平降低，并伴随FSH升高，往往提示卵巢功能的衰退。

GnRHa在绝经前的乳腺癌患者中也有广泛的应用。GnRHa作用原理是在给药10-15天后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽后，使垂体分泌的FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。因此在应用GnRHa期间无法采用经典的血FSH水平、E2水平或AFC等来确定卵巢功能状态，甚至AMH在注射GnRHa期间也不能作为评判卵巢储备的标志物 ^［26］。简言之，在应用GnRHa时是无法判断卵巢功能状态的。

对希望保留生育功能的年轻乳腺癌患者，确诊后应明确告知患者相关风险。目前常用的保存生育功能方法包括胚胎/卵母细胞/卵巢组织冷藏保存 ^［27］或在化疗时联合应用GnRHa以保护卵泡池 ^［28］。通过卵巢刺激及胚胎冷藏保存是目前年轻的乳腺癌患者保存生育功能的最佳措施，但这种方法需要2～3周进行卵巢刺激，不适于需要立即开始辅助治疗的患者 ^［29］，而且传统的卵巢刺激方法会导致E2水平升高，不适用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者。目前对化疗时给予GnRHa保留生育功能是否使患者获益存在争议。应告知患者至专科门诊就诊，生殖专科医生根据患者的年龄、是否有伴侣以及至开始治疗前所余时间等因素 ^［30］，选择合适的方式保留生育功能。

对于乳腺癌治疗后的患者，因接受化疗及内分泌治疗，导致性激素水平受抑制，促性腺激素水平升高，例如，TAM可通过干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节作用，使FSH水平升高，增加卵巢性激素的产生，从而导致血清E2水平升高 ^［16］。因此，通过E2或FSH水平判断患者的绝经状态并不可靠 ^［31］，且多数患者治疗后处于长时间的闭经状态，并可能伴有一系列急性围绝经期症状，通过月经史判断患者是否绝经亦不可靠，需要寻找更加有效的指标用于明确绝经。

Anderson R.认为，越来越多的证据提示预测化疗后卵巢功能最有价值的指标是AFC和AMH ^［20］。AMH检测作为E2、FSH的补充，为绝经状态的判断提供了更加可靠的证据 ^［32］。但也有研究认为，尽管AMH降低是绝经前患者卵巢功能下降的敏感指标，但对于接受AI治疗的CIA患者即使临床表现提示卵巢功能重新被激活，但AMH仍处于检测不到或较低的水平 ^［33］。但现况是AFC和AMH在临床中并未能广泛应用。

2012年3月中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主持的《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用共识》中，建议乳腺癌诊治中绝经的标准为：①年龄≥50岁，化疗后或中服用SERM药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。②年龄45～50岁，化疗后或中服用SERM药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平。③年龄＜45岁者由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用此标准。④上述标准中的年龄可参考患者家族女性平均绝经年龄作出个例调整。推荐的激素检测时间间隔以＞1个月为宜，激素水平受测量方法和仪器会有影响，原则上参考值推荐：FSH＞40IU/L且E2＜110pmol/L（或＜30pg/ml）。

若无法明确患者是否绝经，选择内分泌治疗方案时建议进行TAM治疗而不是AI治疗，直至可以准确判断患者的绝经状态；对于明确可从AI治疗获益的围绝经期患者，应定期检测患者的激素水平，直至确定患者已绝经才可将TAM换为AI维持治疗 ^［16］。

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