头颈部肿瘤

虽然手术、放射性碘（ ¹³¹I）、甲状腺素等手段的单独或联合应用足以使绝大多数分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）得到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或病情稳定（stable disease，SD），但是临床上仍有部分患者呈现出病情进展（progressive disease，PD）。在这些进展性局部晚期或转移性DTC病灶中，有25%～50%的病灶表现出失分化的特点，病灶失去摄碘功能而无法从 ¹³¹I治疗手段中获益，临床上称为 ¹³¹I难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）。此类患者的预期生存时间仅为2.5～3.5年，目前尚无标准治疗方法可供推荐 ^［1，2］。

近年来，伴随甲状腺癌分子病理学的研究进展，一系列针对DTC复发、转移、失分化、血管生成等信号通路上多种激酶（靶点）的抑制剂在治疗进展性RR-DTC中取得了良好的疗效，且接受治疗的患者对药物表现出良好的耐受性。临床试验和荟萃分析让我们看到了治疗RR-DTC的曙光并一度成为该领域的关注焦点和研究热点。本文从临床的角度对RR-DTC分子靶向治疗的最新主要研究成果进行综述。

一项针对索拉非尼治疗甲状腺癌的荟萃分析在总结了7项Ⅱ期临床研究结果后发现，共计219位患者中21%患者出现PR，60%患者出现SD，20%患者出现PD，平均无进展生存时间（progression-free survival，PFS）达18个月 ^［3］。索拉非尼也是RR-DTC分子靶向治疗领域内第一个完成全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验（study of sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine refractory thyroid cancer，DECISION）的药物。该研究结果提示索拉非尼能显著改善患者的PFS：与安慰剂相比，索拉非尼可延长PFS多达5个月。研究提示，作为一种新的治疗选择，索拉非尼在局部晚期和转移性RR-DTC的治疗中具有良好的应用潜力 ^［4］。美国食品药品管理局（the Food and Drug Administration，FDA）在2013年11月22日增加了该药物的适应证，批准其用于治疗进展期RR-DTC。随后，EMA（2014年5月23日）、日本（2014 年6月20日）也相继批准了该药物用于治疗晚期或转移性进展期RR-DTC这一新的适应证。

在剂量选择上，大多数临床试验采用每天2次，每次400mg口服的用法 ^［5-8］。针对国外研究者发现药物副作用发生率高并根据副作用严重程度进行剂量调整的相关报道，我们率先报道了应用低剂量（每天2次，每次200mg）索拉非尼治疗RR-DTC的研究结果。研究发现该方法也获得了良好的疗效，且副作用相对较轻，有助于提高患者的依从性并降低医疗费用 ^［9-12］。同时，研究还证实了在接受索拉非尼治疗的RRDTC患者中血清甲状腺球蛋白（TG）水平的变化和既往实体瘤形态学评价标准（RECIST）的相关性，提出将TG作为疗效评价手段的可能性，为甲状腺癌分子靶向治疗的疗效评价提供了新的手段 ^［13］。

索拉非尼常见不良反应包括手足综合征、腹泻、皮疹、疲乏、体重减轻、高血压、食欲减退等，它们通常发生在治疗早期。如果病人度过了治疗初期最容易发生不良反应的8～12周，他们的维持治疗相对就容易得多。治疗过程中需要对其副作用进行客观评价和适当处理。对1～2级副作用可予对症处理，但对3-4级副作用需要密切观察，必要时可减量服用或暂停服用 ^［14-17］。

针对索拉非尼治疗失败，最近《临床内分泌与代谢杂志》发表了有关补救治疗的初步研究结果 ^［18］。研究者将64名患者分为两组，其中35名患者只接受索拉非尼治疗，另外25名患者接受索拉非尼和索拉非尼治疗失败后的其他补救治疗，后者包括舒尼替尼（4例）、帕唑帕尼（3例）、卡博替尼（4例）、乐伐替尼（3例）和维罗非尼（4例）。64名病人的平均总生存（overall survival，OS）为37个月，接受补救治疗组和只接受索拉非尼治疗组的平均OS分别为58个月和28个月（P=0.013），平均PFS分别为7.4个月和11.4个月。结果表明，尽管机制相近，索拉非尼治疗失败患者依然可以尝试接受其他补救治疗。

由美国国家癌症研究所资助的一项帕唑帕尼单药多中心Ⅱ期临床试验发现，37名DTC患者中滤泡状癌（follicular thyroid cancer，FTC）的治疗反应率最高（73%），其次为嗜酸细胞性肿瘤（Hurthle cell tumors，HTC）（45%）和乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）（33%）。1年的PFS和OS分别为47%和81% ^［19］。其中，12位病人因为转氨酶升高、高血压、蛋白尿、咳嗽或腹痛等需要药物减量至每天600mg，4名病人因口腔黏膜炎、出血、口腔疼痛、恶心或结肠炎症减至每天400mg，2名病人因为严重的出血事件而停药。

然而一项针对未分化甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）患者的Ⅱ期临床试验却传来令人失望的消息，15个病人中无1例表现出明确的治疗疗效。作者只能得出这样的结论：帕唑帕尼单独使用可能疗效甚微，也许应该与其他药物联合应用 ^［20］。一项紫杉醇与帕唑帕尼联合使用与安慰剂对比的多中心Ⅱ期临床试验已进入招募病人阶段。

2011年4月，凡德他尼成为FDA第一个被批准通过的治疗成人有症状或者进展性甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的药物 ^［21］。2012年《柳叶刀肿瘤》杂志上发表了凡德他尼的随机对照双盲Ⅱ期临床试验结果 ^［22］。该研究从16个欧洲医学中心共招募了145名进展性或转移性RRDTC患者，包括PTC 49人（33.8%）、FTC 20（13.8%）人、HTC 57人（39.3%）。研究发现，相对于安慰剂组5.9个月的PFS，凡德他尼组患者的PFS（11.1个月）明显得到延长。

凡德他尼组患者最常见的3级不良反应包括心电图QT间期延长（14%）、腹泻（10%）、乏力（7%）、疲劳（5%）。凡德他尼组两位患者死于治疗相关副作用，其中1位死于皮肤转移出血，另1位死于肺炎。而安慰剂组也有一个病人因肺炎而死亡。最近的一项荟萃分析表明，服用凡德他尼的甲状腺癌患者中所有类型QT间期延长和严重类型的QT间期延长的发生率分别为18.0%和12.0% ^［23］。

从2008年10月到2010年2月，58名RR-DTC（其中PTC占74%）患者被招募进入乐伐替尼多中心开放Ⅱ期临床试验 ^［24］。所有患者的口服剂量为每天24mg，平均服药时间为405天，平均随访时间为14个月。研究发现，PR和SD分别为59%和36%，PFS为13.3个月。最常见的不良反应有高血压、蛋白尿、体重减轻、腹泻和疲乏。39%患者因此而减量，29%患者停药。2014年2月卫材（Eisai）公司宣布乐伐替尼的Ⅲ期临床研究达到了主要研究终点：与安慰剂相比，乐伐替尼组RR-DTC患者的PFS明显延长 ^［25］。根据这一临床研究，该公司将向美国、欧洲、日本的卫生机构申请上市许可。此前，FDA（2013年2月）、日本厚生劳动部（2012年8月）、欧洲药品委员会（2013年5月）曾先后授予乐伐替尼孤儿药认定。

苏尼替尼治疗FDG摄取阳性的RR-DTC和MTC的Ⅱ期临床试验已经发布结果。患者接受每天37.5mg的连续治疗。在33位可评价疗效的患者中，11位（31%）患者表现出客观反应，其中1位为CR，10名为PR。SD患者占46%（16位），6位（17%）患者为PD ^［26］。平均PFS为12.8个月。22位患者在接受治疗后一周后再次进行了FDG-PET扫描，根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST），反应组、SD组和PD组的平均标准摄取值（standardized uptake value，SUV）改变量分别为-11.7%，-13.9% 和 8.6%（P=0.03）。最常见的不良反应包括疲乏（11%）、中性粒细胞减少（34%）、手足皮肤反应（17%）、腹泻（17%）和白细胞减少（31%）。

2012年一项多中心开放Ⅱ期临床试验评价了司美替尼对于进展性RR-DTC的有效性、安全性和耐受性 ^［27］。研究结果提示，本治疗方案的反应率为3%（1例），SD为54%（21例），PD为28%（11例），平均PFS 为8.25个月。最常见的不良反应包括皮疹、疲乏、腹泻和外周水肿。

2013年《新英格兰杂志》发表了司美替尼使RR-DTC摄碘量增加且达到临床治疗有效性的文章 ^［28］。研究还同时发现司美替尼在RAS突变患者中疗效更为显著。20位可进行疗效评估的患者中12位患者病灶对 ¹²⁴I的摄取出现增加，其中包括BRAF突变患者4名（44.4%），NRAS突变患者5名（100%）。12位患者中的8位患者病灶摄碘量达到了碘治疗阈值，其中包含了所有NRAS突变阳性的患者。该8位患者在接受 ¹³¹I治疗后，5位表现出PD，3位为SD。研究未发现3级以上的不良反应。

随着全球范围内甲状腺癌发病率的持续快速上升，手术、 ¹³¹I及TSH抑制层常规治疗手段无效或存在禁忌且病情呈现进展的局部晚期或转移性DTC患者数量不可避免出现增加，临床迫切需要有效的治疗手段。

研究表明，以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂具有了良好的疗效和安全性，有望在未来得到更为广泛的临床应用。同时，我们应该清醒地看到，与其他类型的肿瘤相比，甲状腺癌的分子靶向治疗研究才刚刚起步，积累的数据还十分有限，还有许多问题尚待解决。靶向治疗对总体生存率的影响究竟如何？如何选择靶向治疗的最佳时机？应该单独使用还是联合用药？靶向治疗能否恢复肿瘤对碘的敏感性？能否针对甲状腺癌的基因突变类型或其他分子标志物优化药物选择？迫切需要开展更多的基础和临床研究来客观回答这些实际问题。

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