乳腺癌的内分泌治疗距今已有100多年的历史，已发展成为一个独立的治疗手段。特别是激素受体被发现以后，使乳腺癌内分泌治疗逐步发展到雌激素受体（ER）指导下的预见性治疗。近年来，随着对乳腺癌内分泌治疗耐药机制的深入研究以及临床分子靶向治疗的迅速发展，内分泌治疗联合靶向治疗在晚期乳腺癌解救内分泌治疗中的应用越来越受到临床科研工作者的重视。同样，也成为2014年ASCO临床研究报道热点之一。今年ASCO大会报道内容涉及CDK4/6抑制剂、贝伐单抗及VEGFR-TKI联合内分泌治疗在晚期乳腺解救治疗的多项临床研究，备受学者关注。

临床实践中，对于晚期乳腺癌患者，我们应该结合循证医学证据、患者复发风险、以及患者的意愿，综合考虑治疗选择。复发转移乳腺癌的内分泌治疗选择需要界定患者对治疗的反应性，比如对于无病间期长、年龄较大者，其与有无内脏转移并无直接关系。内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使在伴内脏转移的患者中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或需要疾病快速缓解 ^［1］。欧洲一项研究回顾性分析了比利时、法国、德国、瑞典和荷兰355例激素受体阳性而HER-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择比例，结果发现所有新确诊晚期乳腺癌患者和辅助治疗后超过1年复发的晚期乳腺癌患者均接受一线内分泌治疗，占总人群的69%，而化疗仅限于需要快速控制症状的患者 ^［2］。一项荟萃分析发现晚期乳腺癌一线化疗与内分泌治疗对比，化疗肿瘤缓解率较高。然而化疗和内分泌治疗2年死亡率及总死亡率风险比无显著差异 ^［3］。可见，尽管细胞毒治疗缓解率较高，但缓解持续时间相当，生存没有差异。除非为疾病快速进展，尤其是绝经前亚组患者，细胞毒治疗才有优势。对于晚期乳腺癌患者，由于毒性较小，生存相似，初始内分泌治疗是绝经后晚期乳腺癌患者是更为合适的治疗选择。当然，内分泌治疗并不适合所有激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，对于激素受体（HR）阳性/HER-2阳性的晚期乳腺癌，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）在J Clin Oncol上在线发布的关于HER-2阳性的晚期乳腺癌治疗的临床指南指出，对于该类患者可以应用化疗±曲妥珠单抗或拉帕替尼方案作为化疗联合抗HER-2靶向治疗的替代方案 ^［4］。由此可见，晚期乳腺癌患者治疗，包括内分泌解救治疗仍应遵循分类治疗。

目前，乳腺癌个体化内分泌治疗主要依据患者年龄、月经状况、TNM分期、激素受体状况、HER-2状况、病理组织学分级及既往治疗背景等一般情况评分，但仅仅依据这些还远远不够。在选择内分泌治疗时，应该根据患者不同的分子分型使乳腺癌区分为具有不同的生物学特性、不同临床转归及对同一治疗具有不同敏感性的不同亚型。解救内分泌治疗除了应该根据患者的月经状况、辅助治疗后复发时间，疾病进展状态，而肿瘤异质性（如转移灶和原发灶在激素受体状态上的改变）和多种信号传导通路之间复杂的相互作用（如mTOR过度活化）等均是在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的解救内分泌治疗过程中应该考虑的因素。

中国乳腺癌患者中，绝经前确诊的患者约占60%，高于西方人群。绝经前患者如果初诊即为晚期，如果激素受体阳性，可以选择他莫昔芬（TAM）一线内分泌治疗。多数患者在使用TAM期间进入绝经期，此时需要考虑是否转换为芳香化酶抑制剂（AI）治疗。对于HR阳性/HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，在非甾体类AI治疗期间或之后出现进展，换用甾体类AI（依西美坦）是有效的，使用依维莫司联合依西美坦能进一步提高临床疗效。对于HR阳性绝经前乳腺癌TAM 辅助治疗失败的患者，如疾病进展缓慢，仍应给患者内分泌治疗的机会。考虑到化疗对生活质量的影响，可将化疗放于内分泌治疗后进行。与化疗相比，内分泌治疗的患者一旦获益疾病缓解时间长，生活质量更好。只要患者为激素敏感型，就应尽可能接受持续的内分泌治疗 ^［5］。由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗 ^［5］。他莫昔芬是绝经前女性的标准辅助内分泌治疗，但是今年ASCO会议报道了SOFT和TEXT研究合并分析结果显示，依西美坦+卵巢功能抑制组的患者的风险更低（HR=0.72，95%CI=0.60～0.86，P=0.0002），依西美坦+卵巢功能抑制组的患者的5年无病生存率91.1%，他莫昔芬+卵巢功能抑制组的患者的5年无病生存率87.3%，提示卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂是提供进一步降低复发风险的选择，这为绝经前患者的内分泌治疗选择提供一种新的思路和临床策略 ^［6，7］。同样对于绝经前患者在TAM治疗进展后解救内分泌治疗选择中，在卵巢功能抑制基础上可采取绝经后患者的策略，选择卵巢功能抑制联合AI。此外，小样本的研究提示卵巢功能抑制联合氟维司群也是可行的选择 ^［8］。

在术后辅助内分泌治疗中，绝经后HR阳性患者内分泌治疗AI优于TAM，TAM辅助治疗失败的绝经后乳腺癌患者首选AI。对于绝经后激素受体阳性乳腺癌，AI辅助治疗已被证实优于TAM。此外，在0020（北美、双盲）和0021（欧洲、开放）两项随机对照的Ⅲ期临床研究中 ^［9，10］，对于既往接受过抗雌激素药物或孕激素辅助治疗或转移后一线内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳转移性乳腺癌患者，证实了氟维司群（250mg、每月一次）的疗效和阿那曲唑（1mg，每日一次）相似，且耐受性良好，不良事件总体发生率相似。2010年CONFIRM研究证实治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者氟维司群500mg优于250mg ^［11］。同时，FIRST研究也证实氟维司群500mg与AI 相比显著提高疗效 ^［12］。可见，绝经后非甾体类AI辅助治疗后复发转移的ER（+）/HER-2（-）患者，内分泌治疗可以首选氟维司群。此外，SWOG临床研究也发现在晚期乳腺癌患者中AI（阿那曲唑）联合氟维司群优于单用AI ^［13］。

近年来，随着分子靶向治疗的发展，靶向联合内分泌治疗的临床研究备受关注。临床前研究显示，雌激素受体（ER）信号与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路间的交叉作用与内分泌治疗耐药有关，mTOR抑制剂可部分恢复肿瘤对激素的敏感性。近年来研究者开展了众多探讨mTOR抑制剂对内分泌耐药晚期乳腺癌患者mTOR抑制剂联合AI有临床优势 ^［14］。TAMRAD是仅针对111例AI治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，其研究结果显示他莫昔芬联合依维莫司组较单药他莫昔芬组的临床获益率（CBR）更高（61% vs. 42%，P=0.045），中位TTP（8.6个月 vs. 4.5个月，P=0.002）和总生存期（OS，P=0.007）也更长 ^［15］。

BOLERO-2 Ⅲ期随机对照研究证明甾体类AI联合依维莫司优于单用甾体类AI。尽管国际临床研究结果提示，甾体类AI联合依维莫司可以用于非甾体类AI治疗失败晚期患者的治疗，考虑到目前依维莫司在中国大陆批准的适应证并不包括晚期乳腺癌以及该药物的不良事件，临床上仍不作为常规推荐。在激素受体（HR）阳性的晚期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也显示出较好的疗效。TAnDEM研究表明，与芳香化酶抑制剂（AI）单药相比，曲妥珠单抗+AI的客观反应率（ORR）和临床获益率（CBR）较高，若排除从AI组转到曲妥珠单抗+AI组治疗者，则曲妥珠单抗+AI组OS也显著延长（28.5个月vs.17.2个月，P=0.048） ^［16］。但是考虑到化疗联合曲妥珠单抗的疗效更好，目前推荐对HER-2和HR同时阳性的转移性乳腺癌，首选化疗联合曲妥珠单抗，内分泌治疗联合曲妥珠单抗仅适用于那些不适合化疗的患者。

2014年ASCO在新药探索方面，近期公布一种靶向于G ₁期周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）的新药的临床研究结果为晚期乳腺癌一线内分泌治疗带来了新的期待。在今年早些时候的AACR年会上，PALOMA-1研究数据显示，在ER（+）/HER-2（-）晚期乳腺癌患者，来曲唑联合CDK4/6抑制剂（PD0332991）PFS（26.1个月 vs. 7.5个月，P＜0.001），疾病进展风险降低63% ^［17］。在今年的ASCO摘要中，辉瑞公司研究的PD0332991+紫杉醇对于晚期乳癌治疗的安全性评估，结果显示患者可以耐受这两个药物的联用。此外，礼来公司的CDK4/6抑制剂LY2835219联合ER抑制剂氟维司群的Ⅰ期临床试验，诺华公司的CDK4/6抑制剂LEE011联合内分泌治疗AI类药物（来曲唑或者依西美坦）以及mTOR抑制剂依维莫司的Ⅰ期试验，这些都是应用于晚期ER（+）/HER-2（-）的乳腺癌患者中。以上研究表明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或将是该类乳腺癌患者安全有效的治疗手段。

在内分泌或者化疗治疗基础上增加VEGFR-TKI治疗晚期乳腺癌颇有争议。2014ASCO也以壁报交流的形式报道我们课题组一项荟萃分析的结果发现：在标准治疗的基础上联合VEGFR-TKI在晚期乳腺癌的生存获益和安全性。联合VEGFR-TKI治疗晚期乳腺癌未能进一步改善生存，且增加了一些严重不良事件的发生风险，如高血压、红斑、手足综合征及黏膜炎等。因为不同试验之间患者情况和治疗方法的异质性，如ER/PR/HER-2状态，还有局部晚期和转移性，一线治疗或多线治疗等，VEGFR-TKI联合内分泌或者化疗在晚期乳腺癌的疗效还需进一步的研究 ^［18］，但是今年ASCO大会上的乳腺癌报告中，内分泌治疗+贝伐单抗方案的耐受性较好，或许可以作为紫杉醇+贝伐单抗一线治疗后的ER（+）/HER-2（-）的局部晚期或转移性乳腺癌患者维持治疗方案 ^［19］。

此外，早在20世纪50年代，雌激素和雄激素就开始应用于绝经后晚期乳腺癌患者的解救治疗，但鉴于该类激素长期应用后的副作用，目前仅作为晚期绝经后乳腺癌患者多线以后的用药选择。此外，甲孕酮、甲地孕酮、炔诺酮是临床常用的孕激素内分泌药物，也常用于晚期乳腺癌的解救治疗。

根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制定的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》2013版，晚期乳腺癌是不可治愈的疾病，治疗主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。晚期乳腺癌内分泌治疗适应证为：

（1） ER和（或）PR阳性的复发或转移性乳腺癌。

（2） 转移灶仅局限于骨或软组织。

（3） 无症状的内脏转移。

（4） 复发距手术时间较长，一般大于2年。

（5） 原则上内分泌治疗适合激素受体阳性的患者，但是如果是受体不明或者受体为阴性的患者，只要其临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。

解救内分泌治疗的选择及注意事项如下：

（1） 尽量不重复使用辅助治疗或者一线治疗用过的药物。

（2） 他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选择芳香化酶抑制剂或者氟维司群。

（3） 一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂（加或不加依维莫司）或者氟维司群（500mg或者250mg）；若未证实有他莫昔芬抵抗，也可选用他莫昔芬。

（4） ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。

（5） 二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据参考。

（1） 雌激素受体不同亚型在内分泌治疗中作用：ERβ在ERα阴性和三阴性乳腺癌患者中的乳腺患者中高表达，ERβ依赖性的增殖肿瘤细胞可能对TAM更敏感，提示ERβ是ERα阴性乳腺癌的潜在的治疗靶点 ^［20］。笔者的研究也发现ERβ1和ERβ2和HER-2受体存在crosstalk（交互作用），在细胞增殖中功能并不一致 ^［21］，因此，在晚期乳腺癌解救内分泌治疗中可以考虑联合阻断HER-2通路和选择性阻断ERβ通路。

（2） 新的评判标准改变：根据2010年ASCO/CAP指南，免疫组化（IHC）大于1%的激素受体都定义为ER（+）或PR（+） ^［22］。ER10%到1%的诊断标准的变化，导致部分既往被诊断为ER阴性且没有接受内分泌治疗的进展后患者，对于这类低丰度ER（+）乳腺癌的解救治疗又有怎样的影响，仍期待更多的临床研究结果。有研究表明免疫组化1%到9%的ER（+）的乳腺肿瘤与ER（-）肿瘤具有相似的分子特性，表现为basal-like型。使用新辅助化疗大约33%能够换得病理完全缓解（pCR），肿瘤大小约减少82%，与三阴性及basal-like型乳腺癌疗效类似 ^［23］。而内分泌治疗对其是否有作用，目前尚未有报道。

（3） 解救内分泌治疗与靶向联用：虽然一系列有关内分泌治疗联合靶向治疗的临床研究为晚期激素受体阳性乳腺癌患者解救内分泌治疗选择提供了依据，但是由于证据有限，临床应用中还是应该谨慎考虑。此外，随着国内学者注册或者参与完成的国际多中心协作项目中入组患者的增多，未来有望针对我国患者进行独立的分析，以探讨这种联合对我国人群的价值，这也提醒我们，需要认真审视国际新药临床研究是否真正能够让中国患者获益。

（4） 此外，转移病灶和原发病灶在激素受体状态上不一致性也是乳腺癌解救内分泌治疗应该考虑的问题。

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者常规治疗，但是由于内分泌治疗耐药，许多患者在一线或者二线内分泌治疗后治疗反应率低，生存获益有限。由于目前诸多的抗HER-2靶向药物及可能逆转耐药的mTOR抑制剂与内分泌治疗的联合使用，使得激素受体阳性患者和/或HER-2阳性晚期乳腺癌解救内分泌治疗有了更多的选择。在此基础上，优化治疗方案和治疗顺序、谨慎评价靶向药物联合内分泌治疗的安全性成为新形势下值得深入探讨的课题。

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