在过去的30年间，局晚期头颈部鳞癌的治疗模式发生了很大的变化，由传统的手术治疗为主转变为手术、放疗以及化疗的多学科综合治疗。与其他恶性肿瘤不用，头颈部鳞癌治疗失败的主要原因是局部复发，因此希望通过辅助化疗降低远处转移发生率的传统做法并不适用于头颈部鳞癌。与此相反，作为化疗敏感性肿瘤，头颈部鳞癌的新辅助化疗具有其独特的优点。首先，头颈部是血供丰富的器官，在没有进行局部治疗（手术或放疗）前进行化疗有利于利用完好的脉管从而保证良好的化疗药物浓度。其次，化疗能够快速缩小肿瘤负荷从而减轻肿瘤压迫的相关症状如局部疼痛、进食和发音障碍等，从而为后续的局部治疗创造有利条件。最后，由于肿瘤对于化疗和放疗的敏感性具有一定的关联性，新辅助化疗有助于检验肿瘤的生物学行为，为后续的局部治疗模式选择提供依据。

一直以来，器官保留是头颈部鳞癌多学科治疗中的重要课题，特别是针对喉癌和下咽癌而言。虽然一部分声门型喉癌由于声音嘶哑的症状发生较早而获得早期诊断，从而能够接受激光、放疗乃至部分喉切除术，大部分的喉癌和下咽癌就诊时已达局晚期 （T3-4或区域淋巴结转移）。对于这部分患者，全喉切除继以辅助放疗是标准的治疗模式，其无论是局部控制还是生存的数据均优于单纯放疗。但全喉切除术的后遗症也是显而易见的，患者在术后丧失了、天然的发音功能，需要永久地保留气管造瘘，并且很多患者的吞咽功能发生了不用程度的障碍，从而严重地影响了患者的心理状态和生活质量。

对于不愿意接受全喉切除术的患者，根治性放疗能够使一部分患者避免手术并保留器官，但这是以较差的局控和生存为代价的。由于单纯放疗的疗效欠佳，许多研究试图联合新辅助化疗希望改善疗效。首先，Ensley等的研究发现对于新辅助化疗取得部分缓解的肿瘤后续接受放疗的敏感性高达97%（41/42），而对于化疗不敏感肿瘤的放疗敏感性同样很低（6%，1/18），由此证实了化放疗的内在疗效联系。基于上述研究的发现，Jacobs等开展了一项探索性的前瞻性研究。30例局晚期头颈部鳞癌患者接受了3个周期PF方案（顺铂联合5-FU）的新辅助化疗，获得完全缓解的患者随后接受局部放疗，而其他患者接受手术治疗联合辅助放疗。结果显示，12例（40%）患者化疗后获得了完全缓解，2年的局控率和生存率分别为60%和70%，由此提示化疗敏感性肿瘤的非手术治疗是可行的。随后，另外2个中心的研究同样发现新辅助化疗后部分缓解的患者同样可以有效地接受后续的根治性放疗，并且具有类似的器官保留率。

在1991年的《新英格兰医学杂志》上报道了一项具有里程碑意义的Ⅲ期随机对照研究。在这项名为VA（Veterans Affairs）的研究中，332例理论上需要接受全喉切除术的局晚期喉癌患者被随机分成2组，1组接受传统的手术联合辅助放疗，另1组接受3个周期的PF方案后获得缓解（完全或部分）的患者接受根治性放疗，而未获得缓解的患者仍然接受全喉切除。结果显示，82%的患者通过新辅助化疗避免了全喉切除术，2年的喉保留率为64%。虽然新辅助化疗组的局部复发率高于手术组（12% vs. 2%），但通过解救手术，2组的2年生存率没有差别（均为68%）。这项研究提示，对于局晚期喉癌而言，新辅助化疗能够有效地筛选对于放疗敏感的人群，避免了全喉切除术从而保留了喉部器官。随后，一项名为EORTC 24891针对局晚期下咽癌验证了类似的结果，该研究入组了202例局晚期下咽癌并接受类似于VA研究的治疗模式，所不同的是该研究设定只有完全缓解的患者才能接受根治性放疗。结果显示，新辅助化疗组患者3年和5年的器官保留率分别为42%和35%，在后期的长期随访中，新辅助化疗组和手术组的3年生存率分别为57%和43%，统计学上没有差别。

基于VA研究的成功，RTOG进行了一项名为91-11的Ⅲ期随机对照研究，分别比较单纯放疗、序贯化放疗（新辅助化疗联合放疗）和同期化放疗的器官保留率。该研究总共入组了547例局晚期喉癌患者，并去除了侵犯甲状软骨或者舌根超过1cm的T4肿瘤。单纯放疗的剂量为70Gy，同期化放疗则在此基础上同期联合顺铂作为放疗增敏药物。结果显示，同期化放疗组的2年喉保留率高达88%，显著由于序贯化放疗组（75%）和单纯放疗组（70%）并且具有较高的局控率（80% vs. 64% vs. 58%）。在后续的长期随访中，同期化疗组仍然保持了很高的喉保留率（5年84%），而5年总生存率3组没有差别。基于这项研究的结果，ASCO在2006年的指南建议对于大部分T3/T4喉癌，同期化放疗是标准的器官保留治疗手段。但是，同期化放疗的弊端也十分明显。首先，同期化放疗并不适用于所有患者，特别是高龄、伴有严重基础疾病或者对于顺铂具有使用禁忌的患者。其次，仍然有一部分患者会出现局部复发，而这部分患者的手术并发症会显著增加。比如在RTOG 91-11研究中，同期化放疗组解救手术后发生咽瘘的比例（30%）明显高于序贯化放疗组（25%）或单纯放疗组（15%）。最后，同期化放疗的远期毒性不容忽视。Machtay等分析了包括91-11在内的3项RTOG前瞻性研究后发现，同期化放疗的远期毒性导致了43%的严重远期毒性，包括27%的喉部功能障碍、13%的鼻饲管依赖以及12%的咽部功能障碍，并且10%的患者发生治疗相关性死亡。由此可以部分解释为何在RTOG 91-11的10年生存随访中，同期化放疗组的非肿瘤相关性死亡相对较多，导致序贯化放疗组的10年生存率（39%）明显优于同期化放疗组（28%）。

为了更加有效的提前筛选适合接受根治性放疗的患者，从而避免不必要的手术解救，Eisbruch等开展了一项研究验证新辅助化疗1个周期结果与总体疗效的相关性。结果显示，20例患者在接受PF方案1个周期后获得部分缓解，其中18例在完成3个周期后获得完全缓解或者肿瘤降期至T1；与此相反，4例没有获得部分缓解的患者，其中只有1例在3个周期后获得部分缓解。因此，对于选择适合接受非手术治疗的指征，新辅助化疗1个周期后的部分缓解获得了90%的阳性预测值和75%的阴性预测值。基础上述研究的结果，一项名为UMCC 9520的前瞻性Ⅱ期研究得以开展。该研究入组了97例局晚期喉癌（Ⅲ期46%，Ⅳ期54%），接受PF方案1个周期后获得部分缓解的患者后续接受同期化放疗的治疗（放疗70Gy联合每3周1次的顺铂100mg/m ²），而其他患者接受全喉切除联合辅助放疗。结果显示，73例（75%）患者获得了部分缓解（实际缩小＞70%）并成功接受了后续的同期化放疗。经过中位41.9个月随访，全组患者的保喉率为70%，3年的无病生存和总生存率分别为78%和85%。虽然该研究入组了较多的T4 和声门上型喉癌患者，其3年总生存要优于VA研究（54%）和RTOG 91-11研究（68%）。上述研究的意义在于高度选择了适合接受非手术治疗的患者，并且由于敏感患者只暴露了1个周期的顺铂和5-FU，因此得以成功接受后续同期放化疗的治疗。虽然该项研究获得了有意思的结果，但仍需Ⅲ期随机对照研究的验证。

近年来，紫杉类药物被广泛证明对于头颈部鳞癌的高度敏感性，并且多西他赛能够与PF方案联合组成TPF方案进一步发挥协同作用。在主要针对不可手术切除的局晚期头颈鳞癌的TAX323和TAX324的研究中，所有患者接受新辅助化疗继以单纯放疗或放疗同期联合卡铂的治疗。与PF方案相比，TPF方案显著改善了肿瘤缓解率、无进展生存和总生存。由于新辅助化疗后的肿瘤缓解与否直接决定了非手术治疗的可能性，GORTEC 2000-01研究进一步验证了TPF方案在器官保留中的价值。该研究入组了213例局晚期喉癌和下咽癌患者，随机接受3个周期PF或TPF方案的新辅助化疗，获得缓解的患者接受70Gy的根治性放疗。结果显示，TPF方案组的肿瘤缓解率（80%）显著高于PF方案组（59.2%，P=0.002），由此显著改善了3年保喉率（70.3% vs. 57.5%，P=0.03）。在生存方面，TPF方案组的3年无进展生存较高（58% vs. 44%），但无统计学差异（P=0.11），2组的总生存没有差别（均为60%）。虽然该项研究初步确立了TPF方案在器官保留新辅助化疗中的地位，但从保喉率的数据上没有超过同期化放疗。此外，3药组合明显增加了血液学毒性，需要选择体力评分好的患者并在治疗中加强包括预防性G-CSF在内的支持治疗。

综上所述，在放疗同期联合化疗（放疗联合顺铂）和改善新辅助化疗的强度（TPF方案）是提高器官保留率的2个重要手段，那下一个问题在于是否有可能强强联手，即使用TPF方案联合同期化放疗。另一方面，Bonner研究显示抗表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）的单克隆抗体——西妥昔单抗同样具有放疗增敏作用，另一个问题是这种治疗模式可否用于器官保留治疗。为了解决上述问题，Lefebvre等开展了一项名为TREMPLIN的前瞻性Ⅱ期随机对照研究。该项研究入组了153例局晚期喉癌和下咽癌患者，所有患者在接受了3个周期TPF方案的新辅助化疗后随机接受放疗联合顺铂或放疗联合西妥昔单抗的治疗。在本研究的主要研究终点方面，放疗联合顺铂获得了95%的保喉率，与放疗联合西妥昔单抗组没有差别（93%，P=0.63），而18个月的喉功能保留率也没有差别（87% vs. 82%，P=0.41），3年的总生存同样类似（75% vs. 73%）。而在耐受性方面，放疗联合顺铂组的完成率较差（43% vs. 71%），很大程度上是由于顺铂导致的累积性肾功能不全，而2组的严重口腔黏膜反应的发生率类似。这项研究证明，在TPF方案后再进行放疗联合顺铂的治疗在安全性方面并不是合理的选择，而放疗联合西妥昔单抗是否能够比单纯放疗改善局控或生存尚存在疑问。虽然TREMPLIN研究中2组患者的3年生存均超过70%，数值上似乎优于GORTEC研究中的60%，但前者统计的是经过新辅助化疗敏感的患者，因此具有高度的选择性。

目前，对于理论上需要接受全喉切除术的局晚期喉癌和下咽癌而言，最佳的保喉治疗模式仍存在一定的争议。美国的NCCN和ASCO指南均倾向于使用同期化放疗，而ESMO指南则额外推荐使用新辅助化疗（特别是TPF方案）进行局部治疗前的筛选。不可否认，同期化放疗具有最高的保喉率，但单纯的器官保留率并不等同于功能保留率，因此今后的研究终点应着重于后者。对于这个问题，国际上的一个专家共识建议采用无喉咽功能不良生存（laryngoesophageal dysfunctionfree survival）这一研究终点，终点事件包括死亡、局部复发，接受全喉或部分喉手术，气管造瘘或鼻饲依赖超过2年。

在国内，头颈部鳞癌的多学科治疗尚处在起步阶段，绝大部分喉癌或下咽癌患者接受了全喉切除术，很多患者并没有提供非手术治疗进行器官保留的治疗选择，而部分拒绝手术的患者仅仅接受了单纯放疗。此外，对于放疗后复发的患者，国内进行手术解救的比例较低，大多由于手术技巧以及担心手术并发症高等原因。因此，笔者认为通过新辅助化疗提前筛选适合接受非手术治疗患者的模式在国内具有现实意义，既能够保证根治性放疗相对较高的疗效，又能够与国际接轨在追求疗效同时关注器官功能和生活质量。而对于患者而言，通过新辅助化疗检验肿瘤的生物学行为从而决定后续的局部治疗模式，也有利于患者对于器官保留和抗肿瘤效果这两方面综合考虑，从而做出合理的选择。

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