三、改性生物活性玻璃用于骨组织再生修复的研究
随着研究的不断深入及生物活性玻璃的制备工艺的发展，目前已成功制备出适用于不同应用要求的各种生物活性玻璃材料。对生物活性玻璃的研究也已经从探讨组成、结构与生物矿化性能等理化性质逐渐发展到材料对细胞的生物学作用、药物及生长因子输送、基因治疗等领域。其中将生物活性玻璃作为药物、生长因子及基因等输送载体的相关研究大大拓宽了生物活性玻璃的研究领域，使生物活性玻璃的研究更符合第三代生物医学材料的特征，即材料具有刺激、响应及介导组织自我修复的能力。本节简要介绍微量元素掺杂、药物和生物因子装载对生物活性玻璃改性后骨组织再生修复的影响。
（一）微量元素掺杂对生物活性玻璃成骨性能的影响
前面已提到生物活性玻璃中的Si、Ca、P等离子溶出产物能够刺激成骨细胞或骨祖细胞的增殖与分化，且能够激活与成骨细胞分化密切相关的基因。然而除了Si、Ca、P等传统生物活性玻璃的主要组成元素外，一些微量元素同样有着积极的生物学效应，而且溶胶凝胶工艺制备生物活性玻璃时具有很强的结构可设计性。根据应用需求，一些微量元素如Mg、Zn、Sr等可通过溶胶-凝胶引入到生物活性玻璃材料中，从而进一步提高生物活性玻璃的性能。目前生物活性玻璃中离子的掺杂主要集中在 Li、Sr、Co、Cu、B 等离子，研究发现这些离子的掺杂对于成骨、成血管有一定的促进作用。
镁（Mg）元素是骨代谢过程中的重要元素，影响成骨和破骨细胞的活性，促进骨细胞的增殖和稳定性，刺激新骨形成。有研究表明，Mg掺杂的生物活性玻璃（Mg-BG），由于Mg的引入破坏了玻璃的网络结构，因而具有更快的离子释放速率。然而，Varanasi等发现Mg-BG的浸提液与细胞共培养，与成骨分化相关的基因如COL-I、ALP、Runx2表达量上调。
锌（Zn）元素是人体重要的微量元素，它参与DNA及蛋白的合成，并通过蛋白合成刺激骨形成，且能够增加ATP酶活性，调节成骨分化相关基因如COL-I、ALP、OCN的表达。有报道发现ZnO取代CaO而引入生物活性玻璃（Zn-BG）中，由于Zn-O键能达到180KJ/mol，大于Ca-O的键能110kJ/mol，因而Zn离子很难从玻璃中溶出，进一步减缓了Si、Ca等离子的释放，也抑制了其磷灰石形成能力。
锶（Sr）元素同样是一种人体内重要的微量元素，且与骨组织间有良好的亲和性。低剂量的Sr能够有效地治疗骨质疏松症，目前药物雷尼酸锶（strontium ranelate）在治疗骨质疏松症上起到良好的效果。研究发现，一定量的Sr能够促进成骨细胞增殖、分化，同时通过抑制破骨细胞形成防止骨组织再吸收，从而促进新骨的长成。Zhang等采用3D打印技术制备含锶的介孔生物活性玻璃支架（Sr-MBG），并将该支架用于修复鼠颅骨缺陷，研究发现该支架有较好的成骨能力，能刺激MC3T3-E1细胞增殖和分化，并能刺激新生血管的形成。
铜（Cu）在人体内含量较少，然而研究发现其对成血管有显著作用。Wu等制备Cu-MBG支架，该支架能够刺激骨髓间充质细胞分泌HIF-1α、VEGF和成骨相关基因的表达，并且能够通过持续释放布洛芬起到抗菌作用，使得该支架同时具有血管生成能力、成骨能力和抗菌能力。Wang等采用模板法制备CuO掺杂的硼酸盐生物活性玻璃支架，当CuO的掺杂量为3wt%时对hBMSC无毒性，且显著提高ALP的活性，并且Cu的掺杂显著提高血管生成和成骨活性。
显然，载入一定量的微量元素可进一步提高生物活性玻璃的理化性能以及生物学性能，因此在制备过程中载入某种或几种元素至生物活性玻璃网络结构中，更好地应用于组织缺损修复也是生物活性玻璃研究的重要方向。
（二）生物活性玻璃负载药物促进骨再生修复的研究
生物活性玻璃作为药物载体主要用于抗感染类药物，如常江教授课题组最早将介孔生物活性玻璃用于装载抗生素类药物庆大霉素，介孔生物活性玻璃可实现庆大霉素的缓释作用，从而延长给药时间。Ahmed EI-Fiqi等以纳米介孔生物活性玻璃为载体吸附抗生素氨苄西林钠，研究发现药物吸附量随着药物初始浓度的增大而增大，释放实验表明氨苄西林钠可持续缓慢释放。Zhu等将具有成骨作用的双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠装载进介孔生物活性玻璃微球中，药物分子的释放速度与玻璃组分中钙含量有关，钙含量越多，释放速率越慢。Wu等合成出一种硼掺杂的介孔生物活性玻璃支架，将地塞米松（dexamethasone，Dex）吸附进介孔孔内，药物持续释放达350小时，并且载有Dex的掺硼介孔生物活性玻璃支架能够显著提高成骨细胞ALP活性表达及上调成骨相关基因（Col I、Runx2、ALP和BSP）的表达。本课题组研究发现高分子支架通过控释卵磷脂、阿仑膦酸钠等生物分子可以促进细胞成骨分化和新骨形成。
此外，一些具有促进成血管作用的小分子药物也成功载入介孔生物活性玻璃中。其中小分子药物二甲氧乙二酰甘氨酸（dimethyloxallyl glycine，DMOG）可穿透细胞抑制HIF-PHD进而稳定HIF-1α的表达，成为近年来研究的热点。Zhu等在制备DMOG负载介孔生物活性玻璃粉体后，以（3-羟基丁酸和 3-羟基己酸）聚合物[poly（3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate）polymers，PHBHHx]为粘结剂，采用3D打印的方法制备DMOG负载的MBG/PHBHHx复合支架。该支架可实现DMOG的缓释，体内实验证实具有促进血管再生和骨修复的作用。Wu等以 P123（EO20-PO70-EO20）为模板剂、聚氨酯海绵为造孔剂制备80Si-15Ca-5P介孔生物活性玻璃（MBG）支架，将支架浸泡入 DMOGPBS溶液，体外研究发现DMOG的掺杂显著增强HIF-1α的稳定性、VEGF的分泌和成骨相关基因的表达，但是体外释放曲线表明大部分负载的DMOG在24小时内释放。
（三）生物活性玻璃负载生物因子促进骨再生修复的研究
为了加速骨修复过程，通常在骨组织工程支架中加入某种生长因子[如骨形态发生蛋白质（BMP-2）、成骨生长性肽（OGP）、碱性成纤维生长因子（bFGF）等]促进骨细胞的增殖与分化，达到加快骨修复与再生目的。然而由于在材料加工过程中会损失一部分生物因子，且生物因子在体内释放速度较快，目前尚无较好的生物因子装载方法。Rahaman课题组发现负载BMP-2的生物活性玻璃多孔支架材料用于大鼠颅骨缺损模型修复，其修复效果明显高于纯支架材料和未负载BMP-2支架；Kim等制备了粒径在200～300μm、介孔孔径为2.5～6.3nm的生物活性玻璃微载体，所制备的微球具有大量的介孔结构和较高的比表面积，可实现对bFGF的持续释放，同时载有bFGF的生物活性玻璃微载体更有利于促进MSC的黏附与增殖。Wu等采用介孔生物活性玻璃支架吸附VEGF，研究发现，介孔生物活性玻璃支架的VEGF装载效率明显高于普通溶胶-凝胶生物活性玻璃支架，并且前者的突释现象减弱，缓释效果更为明显。Ahmed EIFiqi等将小分子干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）装载进纳米介孔生物活性玻璃内，siRNA可在体外持续释放3天，纳米生物活性玻璃和siRNA复合物能被细胞吞噬，吞噬效率达80%，siRNA的沉默效果明显高于对照组，比对照组下调15%左右，说明纳米生物活性玻璃是一种新型纳米基因载体。