总论

第一章 肠道微生物群研究进展

第一节 肠道微生物群概述

肠道微生物群是哺乳动物肠道中的微生物群落，该群落的物种组成丰富，且随着宿主生理状态的变化而变化，对内、外源因素的刺激异常敏感。虽然单个肠道细菌形体微小，但机体肠腔内的细菌总重量可达1～1.5kg，肠道细菌细胞的总数量超过1014个，是人体细胞总数的10～100倍[1]。肠道微生物群对宿主的营养、代谢、免疫、情绪、衰老等生命过程有着重要影响，菌群结构的稳定与否直接关系到宿主的生理、病理进程。研究表明，异常的菌群结构是导致多种疾病发生的核心诱因。目前，肠道微生物群已被视为机体的“器官”之一，体现了其在维持机体健康中的重要意义。

肠道微生物群结构的形成是原核生物和多细胞真核生物亿万年来共同进化的结果。虽然近十年来，肠道微生物群已成为生命科学领域的研究热点，但其在机体生、老、病、死中的调节机制仍不清楚。了解肠道微生物群的研究进展将有助于理解其在人类健康中的关键作用，可为后续科研工作的开展提供理论基础，亦可预示未来生命科学的潜在研究方向。

一、肠道微生物群研究简史

早在数千年前，人类已认识到胃肠道对机体健康的重要性，并将多数疾病的发生归因于饮食。我国的《黄帝内经·素问·奇病论》云：“夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”《黄帝内经·素问·生气通天论》云：“因而饱食，筋脉横解，肠澼为痔。”《黄帝内经·素问·痹论》云：“饮食自倍，肠胃乃伤。”由此可见，古人对多食多饮可诱发疾病的机制已有深入、系统的阐释。北宋天圣年间（1025—1029年）所编的《云笈七签》卷三十五：“病由口入，节宣方也；生劳败静，养道性也”。早在公元前400年，希腊的理性医疗学派代表人物希波克拉底就发表过“death sits in our bowels”和“bad digestion is the root of all evil”的论断。1825年，法国的律师、政治家和美食家Jean Anthelme Brillat-Savarin编著了具有“饮食圣经”之称的Physiologie du goût（The Physiology of Taste）。该书持续畅销200余年，提倡“A man is what he eats”，其理论影响深远，至今人们仍常用“You are what you eat”来强调食物对健康的重要性。

16世纪，西方解剖医学的兴起为现代生命科学的发展奠定了实践基础。17世纪，荷兰微生学家列文虎克发明了显微镜，并通过显微镜观察了跳蚤、精子、卵子等肉眼难以分辨的微小生命体，从此打开了探索微观世界的大门。18世纪，随着透镜材质的改进和浸没样品观察方法及单色光源分离方法的革新，光学显微镜的放大倍数高达2000倍，被用于观察细菌（微米级别）的大小和组成。随后，放大倍数更大、检测分辨率更高的荧光显微镜和电子显微镜也被相继开发。19世纪，德国微生物学家和化学家巴斯德完成了著名的曲颈烧瓶实验，他结合显微成像技术，证实了食物腐败是由其中的微生物所致的。该实验颠覆了生物自然发生学说，由此推动了微生物学的快速发展。与巴斯德同时代的德国医生科赫，专注于结核杆菌致病机制的研究，取得了一系列重大发现。其中，科赫发明的琼脂糖固体培养基至今仍被广泛应用于微生物学实验中，而他提出的科赫法已成为病原微生物鉴定的金标准。

19世纪之前，人类对肠道微生物的关注主要集中在致病菌上，如鼠伤寒、沙门菌、幽门螺杆菌等，微生物被看作病原菌，而忽视了其对人体的有益作用。直到20世纪初，俄国微生物学家梅契尼科夫意识到保加利亚农民的长寿秘诀源于所食酸奶中的微生物，其中的细菌被鉴定为保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus），他因此获得诺贝尔生理学或医学奖。1907年，梅契尼科夫首次提出，肠道微生物群产生的毒素是导致人体衰老、患病的重要原因，而补充外源性有益菌可以改善肠道微生物群的结构，从而促进机体的健康[2]。这是人体微生物组学研究史上的里程碑事件，它明确提出人体细菌不是无足轻重的“寄生者”，它们既有有害的一面，也有有益的一面。遗憾的是，自梅契尼科夫提出上述观点后的近100年里，肠道微生物的重要性都没有得到医学界的认识和关注。

基因组学的成熟，使得靠菌落形态和生长规律区分细菌的时代一去不复返，微生物学的研究手段有了质的飞跃。随着细菌培养技术的不断改进，数以万计的菌株被研究人员培养、测序、入库。基于丰富的微生物菌种数据库，结合现代高通量基因测序技术和生物信息学技术，微生物组学应运而生。2000年，诺贝尔生理学或医学奖获得者莱德伯格认为人体细胞和所有共生微生物组成的“超级生物体”构成了机体的复杂生态系统。与此同时，美国圣路易斯华盛顿大学杰弗里·戈登教授首创无菌动物模型，并利用该模型和二代测序技术研究肠道微生物群与肥胖的关系。随后，杰弗里·戈登教授在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表以“肠道微生物群是调节脂肪存储的环境因子”为主题的里程碑式论文，打开了肠道微生物组的研究大门[3]。

2005年10月，美国、法国等13个国家或地区在巴黎召开“人类微生物组研究计划圆桌会议”，并达成如下共识：效仿“人类基因组计划”，协同全球科技力量，推动“人类微生物组计划”，测定人体全部共生微生物的基因组，加速微生物群与健康的关系研究。随后，各国科学家积极争取本国政府的支持。2007年年底，美国国立卫生研究院率先投资1.5亿美元，正式启动“人类微生物组计划”，拟在5年内完成900个人类微生物组参考基因组的测序工作。与此同时，欧盟也投入1.12亿欧元，开启“人体肠道元基因组研究计划”，以支持研究肠道微生物群在健康和疾病条件下的变化。自2014年起，美国的微生物组计划进入第二阶段（人类微生物组学整合计划），其主要目标是完成与肠道微生物群相关的疾病菌群检测。目前，该项工作已获得1600多个样本的宏基因组测序结果，极大增加了人类对机体微生物多样性的认识。由于地域、种族、饮食、医疗等方面的差异，人体内的肠道微生物群存在较大变数，他国国民的微生物群检测数据不能完全适用于本国国民。与西方发达国家相比，中国在肠道微生态领域的研究相对滞后，目前在政府层面尚没有大规模的微生物组计划。2016年12月，香山科学会议与会专家一致倡议尽快启动“中国微生物组研究计划”。2017年，我国上海交通大学的赵立平教授在《中国科学院院刊》上撰文，提出启动“国际华族健康微生物组研究计划”的倡议。

自2004年以来，在Nature、Science、Cell及PNAS等顶级学术刊物上发表的有关肠道微生物群与健康相关的研究论文已达数百篇，而其他各类生物期刊收录的相关论文则近万篇。研究表明，包括肥胖、糖尿病、肿瘤、自闭症等在内的50余种疾病的发生均与肠道微生物群失调有关，而通过营养配方、益生菌、益生元和药物等调节微生物群以预防和缓解疾病进程的研究亦屡见报端，通过粪菌移植技术治疗顽固性腹泻更是成为2013年世界十大科技进展之一。截至2020年6月1日，以intestinal microbiota、gut microbiota、intestinal flora、gut flora、intestinal microflora、gut microflora、intestinal microbiome和gut microbiome为关键词在 PubMed 中检索，可发现肠道微生物群相关的文献呈逐年增加趋势（见图1-1）。1914—1950年，该领域仅有数百篇文章发表；1950—1994年，发表量逐步递增，但年发表量都在百篇之内；1995—2019年，肠道微生物群的发表文章几乎呈指数级增长；截至2020年，肠道微生物群相关的研究成果持续保持快速增长趋势。上述统计数据显示，近十年来肠道微生物群一直是生命科学领域的研究热点，相信随着各国科研力量的不断投入，肠道微生物群在机体健康中的重要作用必将被逐一揭示。

二、肠道微生物群功能研究进展

（一）肠道发育及解剖结构

胃肠道发育最初以简单的管状结构开始，该结构在妊娠后的第4周形成并沿前后轴迅速极化。持续性细胞分裂形成内胚层、中胚层和外胚层，胃肠道的主要结构也随之形成。其中，内胚层产生上皮细胞，进一步分化形成消化和吸收所需的所有细胞类型；中胚层产生黏膜肌层和固有层细胞，并形成平滑肌、血管、淋巴管；外胚层产生迁移的神经嵴细胞，肠神经系统从中迁移而来。胚胎胃肠道结构共分3个部分，即前肠、中肠和后肠。食管、胃、十二指肠、胰腺、肝胆系统由前肠发育而来；小肠的其余部分（空肠和回肠）、盲肠、升结肠和近2/3的横结肠均来自中肠；后肠是横结肠的剩余部、降结肠、乙状结肠、直肠和肛管的前体。肠道增长的速度远超肌肉和骨骼，20周婴儿小肠长125cm，30周可长至200cm，足月分娩时产儿肠道已长达275cm，而此时身长仅有50cm左右。随着身体的成长，大肠可从分娩时的60cm增至成年的150cm，小肠则一直长到20岁，可长达575cm。肠道不仅在长度上增长，其褶皱、隐窝、绒毛、微绒毛等结构也进一步增加了肠腔内表面积，据估计成年人的肠腔内表面积高达 200m2，完全展开后可覆盖2个标准羽毛球场地。肠道发育流程如图1-2所示。

作为消化系统的重要组成部分，胃肠道在食物的消化吸收过程中扮演着重要角色。消化道主要由口腔、食管、胃、十二指肠、盲肠、结肠、直肠等部分构成（见图1-3）。食物在口腔完成咀嚼后（唾液淀粉酶可分解淀粉），通过食管的蠕动被传送到胃中。胃分泌的胃液（pH值为1～3.5）将食物混成食糜，使其营养物质释放出来；同时胃液中的盐酸可激活胃蛋白酶，将食物中的蛋白质降解成短肽片段，盐酸还可灭活唾液淀粉酶，防止糖水化合物的进一步分解。部分消化的食物通过幽门末端以食糜方式进入十二指肠后，十二指肠借助胰腺和胆汁中释放的消化酶（胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶、脂肪酶和胰淀粉酶）和碳酸氢盐对食糜进一步分解。营养物质主要在小肠吸收，而回肠吸收最多。十二指肠、空肠和回肠内部隆起的绒毛结构（手指状突起）可进一步增加小肠与食糜的接触面积，从而增强了肠道的营养吸收能力。食糜经盲肠进入大肠后，被肠道微生物进一步发酵分解，水分吸收进入机体，剩余的食物残渣最终以粪便形式经肛门排出体外。大、小肠的区别不在长度，而在宽度。小肠长约6m，但小肠由十二指肠（3～5cm）向下逐渐变细，末端回肠的管径仅为1.0～1.2cm。相反，大肠仅有1.5m长，但管径为5～12cm。

胃肠道不但具有消化吸收营养和加工传送食物的功能，还和内（外）分泌调节、免疫激活与耐受、神经感应与调控等密切相关。胃肠道含有丰富的细胞种类，包括肠固有层细胞、肠基底肌肉细胞、肠上皮细胞、肠分泌细胞、肠神经细胞和肠免疫细胞等。其中，肠分泌细胞约有20种，占肠上皮细胞总数的1%左右，分泌肠道90%以上的激素和调控因子。例如，潘氏细胞（Paneth Cell）可分泌抗菌分子，杯状细胞（Goblet Cell）合成分泌黏蛋白，其他肠内分泌细胞分泌营养吸收及免疫应答调节相关的因子（见图1-4）。肠道细胞主要通过有丝分裂在肠隐窝处产生，之后多数新生细胞向上迁移到肠上皮的顶端，但潘氏细胞则驻留在隐窝区域，对该区域的干细胞进行保护。

肠内分泌细胞（Enteroendocrine Cell）为专一性激素分泌细胞，分布于整个胃肠道的黏膜上层中。该类细胞占黏膜细胞总数的1%，按质量划分则是人体最大的内分泌体系[5]。肠内分泌细胞由一系列不同的细胞类型组成，可响应肠腔和肠基底外侧刺激，并合成、分泌20余种激素（见图1-5）。传统上，不同的肠分泌细胞根据其分泌的主要激素类型进行分类命名，例如分泌5-羟色胺（5-HT）的肠嗜铬细胞（Enterochromaffin Cell，EC），分泌胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）的L细胞，产生胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）、酪酪肽（Peptide Tyrosine Tyrosine，PYY）、促胰岛素肽（Gastric Inhibitory Peptide，GIP）的K细胞。现有证据表明，不同的肠分泌细胞可能存在重叠的激素表达谱，单纯以产生的激素区分细胞亚型已经显得过时。

肠道和肝脏等远端器官关系密切。肠道吸收的营养小分子可经门静脉输送至肝脏，而肝脏合成的胆汁酸又可释放到小肠，用于辅助脂类物质的乳化吸收（见图1-6）。此外，肠道分泌细胞产生的多种激素可影响肝脏的代谢功能，如肠L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）可促进肝细胞葡萄糖的合成[7]。禁食时，肠源性5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的释放可增加肝糖异生和肝糖原分解，同时抑制外周葡萄糖的摄取。在空腹条件下释放的肠源性激素中，胃饥饿素（Ghrelin）可能是最受关注的一类激素，经十二指肠输注的胃饥饿素可通过迷走神经传入端的谷胱甘肽受体 1a（Glutathione Receptor 1a，GSH-R1a）增加肝葡萄糖的产生。总体来看，肠源性激素主要通过调节机体食欲控制食物的摄入，从而达到维持体内能量平衡的作用。

肠道和大脑虽然相距较远，但二者通过迷走神经、神经类激素等中间介质保持信息通畅（见图1-7）。当进食达到一定程度时，小肠分泌的饱腹信号如胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）、酪酪肽（Peptide Tyrosine Tyrosine，PYY）、胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）和胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）等，可激活肠道内分布的神经末梢受体，刺激迷走神经，将“吃饱了”的信号传递到脑干的食欲控制中心；大脑解析信号并对躯干发出“不能再吃了”的指令，从而控制摄食行为，以减少能量的过度摄取[8]。反之，当机体处于饥饿状态时，胃底部分泌胃饥饿素，结肠和直肠也可释放出胰岛素样肽5（Insulin like 5，INSL5），二者均能诱导机体产生饥饿感，并促进摄食行为。肠道激素还可借助内分泌方式调节食欲，通过有孔的毛细血管，循环激素到达下丘脑弓状核（Arcuate Nucleus，ARC）、脑干孤束核（Nucleus Tractus Solitarius，NTS）和极后区（Area Postrema，AP），与大脑共同构成哺乳动物的主要食欲中心。在弓状核内，促食欲的刺鼠相关蛋白/神经肽Y（Agouti-related Protein/neuropeptide Y，AgRP/NPY）神经元在禁食期间被激活，并引起机体食欲的增强。Ghrelin能激活AgRP神经元，而餐后释放的5-HT、CCK和PYY激素均抑制AgRP神经元的活性[9]。快速进食行为可迅速抑制AgRP神经元的放电，导致其邻近区域厌食原阿片黑素促皮质激素原（Pro-opiomelanocorti，POMC）神经元的去抑制[9]。与AgRP神经元介导的快速、短暂性刺激作用相比，弓状核中的POMC神经元激活后以一种延迟但更持久的方式抑制机体的食欲。例如，GLP-1R激动剂利拉鲁肽通过作用于ARC-POMC神经元上的GLP-1R，减少小鼠对食物的摄入，从而避免饮食诱导所致的小鼠肥胖[10]。在脑干内，孤束核神经元和邻近的极后区神经元主要通过感觉迷走神经由肠源性饱食信号激活，少数情况下也可被肠源性激素激活。与弓状核内的神经元相似，孤束核和后极区同时产生神经肽 Y（Neuropeptide，NPY）和POMC，并与ARC交联，使脑干和下丘脑之间可进行广泛的信息交流，从而调节机体的进食行为。研究表明，小鼠对食物的感官反应可逆转进食前的食欲生成信号，进一步显示出大脑中枢食欲调节机制的复杂性[11]。有趣的是，小鼠对食物的感官反应程度也取决于食物本身具有的享乐特性，如口感和能量密度等[11]。上述行为是否与内脏分泌激素驱动的嗅觉信号反应有关，目前还不清楚。同样，肠道分泌的 GLP-1、抑胃肽（Gastric Inhibitory Peptide，GIP）、5-HT等因子也可影响胰腺的α/β细胞功能，进而调控体内的血糖平衡，此结果有力地支持了肠—胰轴学说[12]。

肠道组织中分布着多种免疫细胞，以应对亿万个细菌对机体的可能侵袭（见图1-8）。造血细胞表达丰富的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）可感应肠道微生物群的动态变化，并将该信息及时反馈给宿主免疫细胞。模式识别受体如Toll样受体（Toll-like Receptor，TLR）、核寡聚结构域样受体（Nuclear Oligomerization Domain-like Receptors，NLRs）等，可感应微生物相关模式分子（Microbe-associated Molecular Patterns，MAMPs），如脂多糖、A类脂、肽聚糖、鞭毛和微生物RNA/DNA等，进而激活下游信号通路，诱导免疫细胞表达并释放调节性黏蛋白、抗菌肽、IgA和IL-22等因子。肠道免疫系统是维持肠上皮及肠黏膜屏障完整性的重要组成部分。作为食物营养成分的主要吸收部位，小肠的上皮组织中分布着少量杯状细胞（Goblet Cell），并形成稀薄不连续的黏液层，以满足吸收的需要。为保护肠道屏障免受细菌攻击，驻留于小肠隐窝中的潘氏细胞（Paneth Cell）持续分泌抗菌肽，与小肠黏液层共同组成交叉防护网。通过微生物相关模式分子介导的受体激活，M细胞、杯状细胞和树突状细胞等可直接感应肠腔中免疫分子的水平变化。此外，肠固有层淋巴细胞（Innate Lymphoid Cell，ILC）可响应抗原分子的刺激并产生IL-22，肠固有层浆细胞可通过树突状细胞介导特异性 IgA 的产生，以进一步加强肠道上皮细胞（Intestinal Epithelial Cell，IEC）的屏障功能。与小肠不同，大肠主要通过形成黏厚且连续的黏液层来分隔肠道微生物群，IgA和抗菌肽的分泌较少。肠道微生物主要寄居于结肠和直肠，因此大肠的免疫防御能力相对薄弱，是肠道疾病的主要好发部位。

（二）肠道微生物群组成及特性

在人类生存的环境中，微生物无处不在。只要营养环境适宜，细菌、病毒、真菌等微生物就可以生长、繁殖。人体与外界接触的地方如皮肤、口腔、胃肠道、呼吸道、黏膜、尿道、生殖道等，均发现有微生物群落的分布。目前，人体内微生物分布最多的部位是胃肠道，仅结肠就含有体内微生物总数的70%以上。人体肠道的表面积约为200m2，富含可被利用的营养物质，为肠道微生物提供了良好的生存环境。

人体内寄居着大量的细菌、古细菌、病毒和单细胞真核生物等微生物群落，它们通常与宿主和平共处。这些微生物的个体大小可相差几个数量级，使用普通放大镜，我们可发现毫米级的原生动物、寄生虫等生物；在200倍普通光学显微镜下，可发现动植物细胞（50μm）；将光学显微镜的放大倍数进一步调大至 1000 倍以上时可看见细菌、真菌等生命体（0.5～5μm）；使用透射电镜、扫描电镜等高端显微设备，可发现介于生命体和非生命体之间的噬菌体、病毒等微小个体（20～800 nm；见图1-9）。近10年来，作为人体共生微生物群落的重要组成单元，肠道细菌的生物学作用被深入研究，而针对体内病毒、古细菌和单细胞真核生物的研究则相对较少。

肠道微生物包括细菌、真菌、古细菌、原生生物和病毒。目前，研究最多的肠道微生物是肠道细菌，肠道细菌绝大多数为严格厌氧菌，少量为兼性厌氧菌或需氧菌，其中严格厌氧菌的丰度较兼性厌氧菌/需氧菌高出2～3个数量级［见图1-10（a）］[16]。由于胃内的强酸性环境（pH值为1～3）和较高的氧气浓度，仅有极少数细菌能够存活，生存密度也非常低（10～1000 CFU/mL）。从胃到小肠，酸性开始减弱，氧气含量亦不断降低，同时细菌的数量和丰度逐渐增多。食糜的水分含量较高，传质阻力小，小肠的蠕动频率也较快，因此食糜在小肠中的停留时间相对较短。食糜到达大肠后，因为大肠横截面积约为小肠的4倍，根据物料平衡原理，大肠中食物残渣的排空速度仅为小肠的1/4，所以大肠有充分的时间吸收水分，而细菌也有足够的时间发酵和分解食糜中的残留养分。大肠中的肠道微生物群无论种类还是丰度在胃肠道中均处于最高水平，结肠又是大肠中菌群含量最高的部位，每克粪便约有1014个细菌。大肠中的氧气浓度极低，大部分细菌为厌氧细菌，同时pH值也转为中性甚至碱性[17]。肠道中的微生物群分布在很大程度上依赖氧气、pH值、营养状态等因素，因此肠道微生物群对肠腔微环境的改变极为敏感。

肠道微生物群包括1800多个属和40000多种菌，细菌总数高达万亿级，是人体体细胞总数的10～100倍[18]。链球菌属（Streptococcus）是食管远端、十二指肠和空肠中的主要优势菌。螺杆菌属（Helicobacter）主导胃部代谢及其菌群结构，当幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）作为共生菌体存在于胃中时，其他优势菌群如链球菌属（Streptococcus）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、韦荣氏球菌属（Veillonella）和罗斯氏菌属（Rothia）等，共同构成胃部的菌群多样性[19]。然而，当幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）获得致病性表型后，微生物群多样性就会减弱[20]。大肠部位的微生物群在门水平主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）等组成，其中正常人体内的厚壁菌门和拟杆菌门占总菌量的90%以上。虽然菌群在门水平可能改变不大，但是其在属水平或种水平上的分布往往表现出明显的时空差异。

针对大肠中的微生物群组成，有学者提出“肠型”（Enterotype）的概念，认为不同肠型的微生物群与机体对应的代谢功能差异存在密切关系。目前，比较流行的是三肠型假说，包括具有丰富拟杆菌属（Bacteroides）的肠型Ⅰ、具有高丰度普雷沃氏菌属（Prevotella）的肠型Ⅱ，以及具有高丰度瘤胃球菌属（Ruminococcus）的肠型Ⅲ[21]。肠型Ⅰ的肠道细菌中含有丰富的蛋白酶、己糖胺酶和半乳糖苷酶基因，具有广泛的解糖链能力，可从食物中的糖类和蛋白质中获取营养。肠型Ⅱ的肠道细菌的重要特征是可降解肠黏膜层黏液糖蛋白。肠型Ⅲ的肠道细菌也可参与黏蛋白降解，实现糖的跨膜转运。不同的肠型还具有其他特定的代谢功能，如生物素、核黄素、泛酸盐和抗坏血酸大多在肠型Ⅰ中合成，而硫胺和叶酸的合成在肠型Ⅱ中更有优势。肠型理论只是个体菌群特征的粗略反映，并不能完全解释个体间肠道微生物群的巨大差异。因此，通过肠型理论阐释肠道微生物群与机体生理、病理特征的关联存在一定的难度，需要提供更多的肠道微生物群特征数据，以进一步丰富现有的肠型理论学说。

研究证实，每种细菌的生长偏好和代谢规律并不相同。由于宿主的饮食成分、基因背景、作息习惯、生活环境及药物刺激等的不同，其肠道微生物群的组成比例和相对特征也具有较大的差异，并由此产生人体的生理、病理变化［见图1-10（b）］[22]。由上可知，人体肠道微生物群的组成处于动态的变化之中，是决定机体健康与否的重要因素，而探讨肠道微生物群的变化规律及其与宿主的互作关系已成为当前生命科学领域的研究热点。研究表明，婴儿娩出方式、地理位置、宿主遗传、运动、应激、抗生素、饮食、年龄等因素均对人体的肠道微生物群结构产生影响［见图1-10（b）］，并由此形成肠道微生物群的个体化、差异化和动态性特征。同一个体的肠道微生物群在不同时间段、不同年龄段的组成结构也存在显著差别。有趣的是，肠道微生物群的组成可由母亲在分娩时经产道垂直传递给婴儿，而成年人与婴儿的长期亲密接触也可使婴儿与成人的肠道微生物群趋于一致。基于数百例的同卵双胞胎和异卵双胞胎的大型肠道微生物群研究表明，相同遗传背景的个体存在某些高度相似的肠道微生物群，如克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）和产甲烷古菌（Methanogenic archaea）[23]。