第二节 丙型肝炎病毒病原学
一、丙型肝炎病毒基因组结构
HCV是具有包膜的单股正链核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）病毒，直径为50~60nm，基因组全长9.6kb，被包裹于病毒衣壳蛋白组成的核心中。基因组两侧分别为5′和3′非编码区（untranslated region，UTR），中间为开放性读码框（open reading frame，ORF）。核糖体通过进入5′UTR内部核糖体进入位点（internal ribosome entry site，IRES）将HCV翻译成大约含有3 000个氨基酸的多聚蛋白前体。该蛋白前体在宿主和病毒蛋白酶裂解作用下产生至少10个蛋白质（图1-1），包括3个结构蛋白（核心蛋白C、包膜蛋白E1和包膜蛋白E2）和7个非结构蛋白（P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。
图1-1 HCV基因组及编码蛋白
二、丙型肝炎病毒生命周期
HCV生命周期主要分为黏附、融合、基因释放、翻译、RNA复制、组装、出芽、成熟（图1-2），具体为：HCV通过血液进入人体，以肝细胞为主要靶细胞。病毒颗粒首先与宿主低密度脂蛋白受体黏附。在受体、共受体及辅助因子的协同下，E1和E2蛋白促进HCV与宿主胞内体的融合并将病毒RNA释放入胞，完成HCV对肝细胞的靶向结合。HCV进入肝细胞后，首先，HCV RNA附着于肝细胞核糖体上，经5′UTR的IRES介导直接结合起始因子，完成装配后翻译出多聚蛋白。然后多聚蛋白完成加工处理，产生并翻译出10种成熟的病毒蛋白质组成病毒复制复合体。最后，病毒复制复合体在内质网膜结构衍生出的“膜网络”中进行复制，HCV以亲代RNA为模板形成负链复制中间体，再从互补的负链复制出多股子代正链RNA，生成的子代RNA分子可进一步翻译成新的病毒蛋白质或合成复制型，起模板作用或组装成病毒。如此反复循环，生成大量HCV。
图1-2 HCV生命周期示意图
三、丙型肝炎病毒基因分型
（一）丙型肝炎病毒基因分型概述
根据HCV基因组核苷酸序列的变异程度，其基因多样性主要表现在4个水平：基因型的核苷酸序列变异＞30%、基因亚型＞20%、分离株的变异＞10%、患者体内同时存在不同序列组成。同源性≥95%的HCV变异株群体，称为HCV准种。目前至少有4种不同的HCV基因型命名系统：Okomoto系统、Kanazawa系统、Cha系统、Simmonds系统。近年来，Simmonds命名系统在国外应用广泛，是由Simmonds等根据基因序列差异针对HCV基因组C区、E1区和NS5区的核苷酸序列分析建立的，HCV基因型按照发现先后顺序用阿拉伯数字（如1、2、3等）表示，基因亚型用英文小写字母（如a、b、c等）表示。目前HCV分为7个基因型和67个已确认的亚型。
（二）丙型肝炎病毒基因型全球流行概况
HCV基因型存在明显地理分布差异。从全球分布来看，5种常见基因型（1a、1b、2a、2b、3a）分布广泛，以1型最多见。1、2和3型呈全球性分布，而4、5和6型仅分布在局部地区（主要集中在低收入国家），其中4型主要分布在中东和中部非洲，5型主要分布在南非，6型主要分布在中国南方和东南亚。目前已报道的7型感染病例只有1例，是在加拿大的一名中非移民者身上发现的。全球HCV感染者中各基因型所占比例依次为：1型49.1%、3型17.9%、4型16.8%、2型11.0%、5型2.0%、6型1.4%，混合感染维持在1.8%。非洲主要基因型是4型（28.1%）、1型（26.3%）和2型（23.7%），美洲主要基因型是1型（74%），亚洲主要基因型是1型（46.6%）、3型（22.4%）和2型（18.6%），大洋洲（澳大利亚和新西兰）主要基因型是1型（55.0%）和3型（36.0%），欧洲主要基因型是1型（64.4%）和3型（25.5%）。
（三）丙型肝炎病毒基因型在中国的流行概况
我国流行的HCV基因型有1、2、3和6型。1型是我国大部分地区的优势基因型，尤其在江苏、安徽、山西、江西、湖北和天津；2型的分布由北向南递减；6型的分布与2型正好相反，由北向南逐渐增加；3型的分布从西南到东北呈现逐步下降的趋势。HCV基因亚型在我国主要有1a、1b、1c、2a、2b、3a、3b、6a、6e、6n 和 6u， 其 中 1b、2a、3b、6a 和 3a是主要的优势亚型。1b亚型在全国都有分布，2a亚型主要分布在北方、东北和西北，在西南地区3a亚型占优势，在南方和中部地区2a和3a亚型分布情况相近，3b亚型在中国东北、西南、北方和东部占优势，6a亚型主要分布在南方，1a亚型主要分布在海南和重庆，2b亚型主要分布在上海和福建。在6型中，6a亚型在大多数省份是最常见的亚型，但在云南6n亚型和6a亚型的感染率分别为63.6%和23.6%，而在紧邻云南省的四川和贵州，6n亚的感染率分别只有8.5%和4.0%。