神经源性疼痛，又名神经病理性疼痛，简称神经痛（neuropathic pain），是一种复杂和难以诊断的疾病，是当今临床医疗面临的挑战之一。神经源性疼痛是由中枢或外周神经系统损伤、疾病引起的疼痛综合征，包括自发性疼痛和诱发疼痛，后者又分为痛觉超敏和异常性疼痛。其特征性感觉包括：自发性的疼痛伴烧灼感或间歇的、尖锐性刺痛；对寒冷和热刺激的痛觉过敏；被触摸或刷牙引发的机械异常疼痛。这可以作为神经源性疼痛的标志。

对神经病理性疼痛发病机制的研究大多来源于动物模型。最常用的动物模型包括坐骨神经慢性压迫损伤模型（CCI）、部分坐骨神经结扎模型（PNL）、脊神经结扎模型（SNL）、坐骨神经轴索切断模型、背根节慢性压迫模型（CCD）和坐骨神经分支选择损伤模型（SNI）。

随着动物模型的发展，对于神经病理性疼痛的研究逐渐深入。目前，对神经源性疼痛的研究主要集中外周机制和中枢机制。已经证实，神经源性疼痛存在外周和中枢的变化，这些变化在不同类型的神经源性疼痛中的意义各不相同。外周变化能够解释多数自发痛和高敏反应，而异常性疼痛现象最好用中枢机制解释。

外周传入神经纤维中，传导痛刺激的Aδ纤维和C纤维，特别是C纤维的兴奋阈值高，损伤性刺激能使其兴奋，从而产生神经源性疼痛。

许多实验证明：损伤部位神经传入纤维异位电流释放增加。这种现象可能与神经元细胞膜上钠离子通道重分布、数量和功能的改变有关神经受到损伤后，轴突的损伤区及背根节（DRG）胞体膜上离子通道的密度和开放特性发生改变，使外周传入纤维表现出兴奋模式和传导特性的改变，从而产生异常的电冲动，传向脊髓。应用离子通道阻断药及兴奋剂的研究发现，神经损伤区及它的DRG神经元对离子通道药物的敏感性高于正常细胞。

神经元的交互混传是指一个神经元的电活动，通过非突触的相互作用影响邻近神经元的电活动。相邻轴突膜的附着可产生直流电，引起纤维之间“假突触”兴奋性干扰（图7-14-1）。通过混传机制，参与放电神经元的数目和发放的频率在神经损伤区和DRG之间被放大。交感纤维或低阈值的Aβ纤维能激活高阈值的C纤维，从而引起痛觉超敏。

研究发现，神经性病理性疼痛的大鼠模型表现出背根神经节交感神经异常芽生，电镜发现神经受伤部位交感神经纤维增多。外周神经损伤能诱发被损伤的传入纤维的胞体、施万细胞和成纤维细胞释放神经生长因子和白细胞抑制因子，这两者是交感神经的营养因子，能诱发交感神经长芽。受伤的轴突发芽，以及发芽的神经末梢形成神经瘤，表现出对多种适当刺激发生过度兴奋反应，对炎症介质和机械刺激的敏感性增加。这些刺激和因素可能进一步增强动作电位，或使先前静息的输入信号动作电位增强。受伤轴突自发兴奋性和反应性的增加由位于DRG和神经瘤上的多个离子通道亚型包括Ca ²⁺通道、K ⁺通道、特别是Na ⁺通道的表达和功能的改变介导。

神经受损后，交感神经末梢扩展到神经瘤长芽的传入轴突内。有趣的是损伤神经相邻节段未损伤的DRG内也有交感神经节后纤维的发芽，其机制尚不清楚。神经节后的交感神经末梢长芽，形成围绕DRG的细胞体的篮状细胞样突起，特别是形成与Aβ纤维相应的巨大的细胞体。

有关交感方面的其他机制还包括血管通透性和血流的变化，血管收缩和局部缺血性改变以及水肿对压力敏感性伤害感受器的压力。

有证据表明：刺激Aβ纤维可致机械痛觉超敏，这一过程需要中枢机制参与。C纤维在神经源性疼痛诱导和维持中枢敏化过程中的作用不可低估。C纤维传入到背角通过诱导和强化中枢敏化可强化Aβ纤维接到的异常疼痛。

在正常的情况下，Aβ纤维处于存在于脊髓胶质区的第Ⅲ和Ⅳ层，C纤维处于存在于脊髓背角的第Ⅱ层。神经损伤后，Aβ纤维末梢可异常芽生，进入脊髓后角的第Ⅱ层（图7-14-2）占据C纤维的突触部位并与二级神经元发生新的突触联系。

外周神经损伤后，脊髓背角神经元出现敏感化主要表现为长时程兴奋性增强效应（LTP），即短暂的非伤害性刺激导致长时间的突触后膜兴奋，这种敏化来源于兴奋性氨基酸的释放，从而激活N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体，进一步导致神经元长时期的兴奋性。NMDA受体激活可引起突触活动频率的持续增高，表现为自发性和诱发性神经元放电增多和感受野扩大，这些神经元可塑性变化构成损伤或炎症刺激时的自发性疼痛、痛觉过敏等慢性疼痛。

在正常情况下，抑制性中间神经元可抑制C纤维中枢端释放神经递质［如γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、肾上腺素能、5羟色胺（5-HT）、脑啡肽等］和脊髓背角神经元的兴奋性，起着抑制伤害性信息传递的作用。当内源性抑制机制被阻断，则兴奋性增强。部分神经损伤导致了GABA能神经元的死亡，从而降低了神经损伤所引起的痛觉过敏程度。一些营养因子如脑衍生神经生长因子（BDNF）、神经营养因子3（NT-3）、神经营养因子4（NT-4）、神经营养因子4／5（NT-4／5）对纹状体中的GABA能神经元有营养作用。

神经病理性疼痛的脊髓机制还包括脊髓阿片系统下调和抗阿片系统（强啡肽）的上调。其他中枢机制如脊髓胶质细胞激活以及可能出现的下行性抑制和易化机制的变化。

神经源性疼痛往往合并神经的炎性损伤，炎症激活免疫细胞释放细胞因子，这些因子发生级联反应，同时轴突的损伤区及背根节胞膜上离子通道的密度和开放特性发生改变，产生异常的电冲动，传向脊髓，导致痛觉过敏和异常疼痛。而周围神经损伤后再生修复是一个极为复杂的生物化学和细胞学过程，再生微环境与神经修复效果密切相关。

根据周围神经损伤的性质，1943年Seddon将它分为3类：①神经功能丧失（neurapraxia）；②轴突断裂（axonotmesis）；③神经断裂（neurotmesis）。1968年Sunderland又将其分为5度：①传导阻滞；②轴突横断但内膜完整；③神经纤维横断而束膜完整；④神经束膜横断而神经干尚有外膜相连；⑤神经干完全横断。周围神经慢性压迫性损伤属于第1类，1~3度。

Mackinnon等、Brien通过模拟人体周围神经慢性卡压损伤的动物实验，证实了周围神经慢性卡压损伤的病理变化主要是节段性脱髓鞘改变及轴索变性，并观察其病理过程有3个基本变化，即慢性缺血、血-神经屏障改变、严重的瓦勒氏变性。随着研究的深入，随后人们又提出神经功能丧失有2种类型：一为脱髓鞘改变；二为理化改变，即损伤局部神经纤维电解质浓度及分布异常，通过改变损伤处的微环境，可促进神经再生修复，临床上周围神经嵌压症的病人多属于此类改变。目前，随着研究的深入，人们发现神经损伤后这2种变化均存在，在发病初期，仅涉及血-神经屏障，神经内压增高，神经内膜（endoneurium）和神经束膜（perineurium）下水肿，随之神经束膜、神经外膜（epineurium）进行性增厚，最后局部神经纤维发生节段性脱髓鞘（segmental demyelination）和轴索变性。

慢性疼痛导致痛觉过敏的形成涉及许多复杂机制，主要表现为2个方面：①外周机制：组织损伤、炎症反应以及神经损伤所释放的炎症介质，如5-羟色胺、缓激肽、组胺、花生四烯酸代谢产物等组织因子，可激活高阈值的Aδ和C纤维，使伤害性感受器的阈值下降，称之为末梢敏化；②中枢机制：伤害性刺激传入增多，可使脊髓后角神经元感受区扩大，同时神经元兴奋阈值下降，对阈上刺激反应增强，反应时间延长，对阈下刺激亦可产生兴奋，称之为中枢敏化。另外，在痛觉过敏的形成中，伤害性信息的传入引起突触前兴奋性氨基酸释放，作用于突触后膜的受体，其中NMDA受体的兴奋引起钙离子内流，细胞内钙离子浓度增加可使蛋白激酶C（PKC）激活并向细胞膜转移，同时钙离子也可激活一氧化氮合酶使一氧化氮生成增多。神经损伤早期，大量的一氧化氮可介导细胞毒性，导致氧自由基清除障碍，裂解神经细胞内的DNA，使细胞能量迅速耗竭而死亡。而NO作为一种神经递质在脊髓水平的痛觉传递和调制中发挥着重要作用。

周围神经慢性损伤后，由于缺血缺氧，内膜管微环境逐渐发生变化，外部钙离子内流激活轴索中的蛋白酶，参与瓦勒氏变性。由于钙离子在神经肌肉兴奋收缩偶联中起关键作用，尤其是它对损伤神经元的发育、分化、存活、生长锥的迁移塑形、神经突起生长及再生微环境的影响，人们对神经损伤后，神经元胞浆游离钙水平的变化愈来愈重视。周围神经损伤后，轴突的损伤区及背根节胞膜上离子通道的密度和开放特性发生改变，使外周传入纤维表现出兴奋模式和传导特性的改变，从而产生异常的电冲动，传向脊髓，而钠离子和钙离子通道在形成神经源性痛起着重要作用。兴奋性氨基酸（EAAs）、NMDA受体、NO和其他的兴奋性递质能引起脊髓背角神经元发生快速的长时程的敏化，这种敏化是通过多种细胞内信号转导机制实现的。

周围神经损伤后，在神经元与靶细胞建立正确的联系过程中，必须获得足够的营养支持才能保持神经元存活和轴突延伸，促使神经再生。目前发现促进运动神经生长的运动神经营养因子（MNTFs）有：睫状神经营养因子（CNTF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、NT3、NT4／5以及胰岛素样生长因子（IGF）等。近年来又发现，在血细胞生成、炎性和免疫反应中的几种被称为细胞因子（cytokines）的多肽因子还具有明显的神经营养潜力，这些因子称为神经营养细胞因子（neurotrophic cytokines）或神经因子（Neural factor）。在正常情况下，神经元与其微环境中的NTFs之间保持“稳定状态”，但当神经损伤后，这种状态被打破，神经细胞发生巨大的形态和生化改变，大量轴浆与神经元分离，因此神经元必须及早向外周发出更多突起而尽量获得原来的轴浆量，以保持神经元存活和再生。但Bajrovi等研究发现在周围神经损伤的远端，如果缺乏细胞营养支持，对神经再生会产生远期影响，而在神经再生的早期，缺乏细胞营养支持对感觉神经元的恢复无明显影响，多数再生的感觉神经元并不主要依赖远端细胞的营养支持。然而，如果损伤远端有髓神经元缺乏15%，神经感受器缺乏25%，即使提供足够的神经再生营养物质，损伤区域肯定会出现感觉缺失。在组织炎症和神经损伤时，神经生长因子（NGF）可以促使炎症反应产生痛敏，外周神经纤维周围的成纤维细胞和神经膜细胞释放NGF，刺激肥大细胞释放组胺，直接作用于外周感觉神经末梢，增加其兴奋性。在神经损伤引起的痛敏中，一方面由于NGF促进DRG外周轴突长芽，使外周感受野扩大，同时也由于NGF促进SP、BK、5-HT等释放，维持对感受器的刺激。此外，组织损伤和炎症激活免疫细胞释放细胞因子，IL-1β、TNF-α刺激NGF的合成，调节SP的释放。

内源性阿片肽与位于躯体初级感觉传入神经元的外周轴突和末梢上的受体结合，介导阿片的外周镇痛效果。近年来研究表明，神经痛易引起阿片耐受，两者之间有内在关联。神经损伤可使脊髓背角发生可塑性变化，并形成中枢敏化。阿片耐受时，脊髓背角也发生类似的可塑性变化，包括兴奋性氨基酸NMDA受体的激活，蛋白激酶C的激活和移位，一氧化氮（NO）的合成及NO对聚ADP核糖合成酶（PARS）的激活。提示两者在兴奋性氨基酸受体的激活及相应的细胞内信号转导途径上可能会相互影响。炎症时，阿片激动剂更容易接近外周神经的阿片受体，组织损伤和炎症不仅增加阿片肽受体在DRG神经元的表达，而且提高阿片受体在感觉神经元周围末梢的转运和积聚，含有阿片肽的免疫细胞可以向炎性组织转移。它受血管内皮黏附分子上调和含有阿片肽免疫细胞基因表达所控制，刺激阿片肽分泌，而促皮激素释放因子（CRF）、细胞因子及各自的受体均可出现在阿片表达的粒细胞中，Mousa等的研究也证实这一点。同时，炎症可破坏在正常情况下对大分子量或亲水物质（如肽类）起弥散屏障作用的神经束膜。体外实验发现，低pH内环境可以通过增加阿片受体与G蛋白的相互作用，加强阿片激动剂的作用效果。从而提示，炎症介质刺激了阿片受体向外周的轴浆转运。在炎症状态，神经元内的cAMP浓度增加，阿片肽降低传入神经的兴奋性作用更加明显。此外，在免疫细胞上，也存在着阿片肽的结合位点，阿片肽能调节这些细胞的增殖和活化功能，如肥大细胞脱颗粒，超氧化物的产生等。总之，阿片样物质在炎症组织中更容易与初级传入神经元上的阿片受体接近，发挥外周镇痛作用。

自1982年Schwartz等研究发现鼠坐骨神经损伤后血液中出现抗神经节苷脂抗体和抗髓鞘自身抗体，随后，Ansselin等均证实神经损伤后免疫反应的发生，认为神经损伤时，束膜和内膜的屏障功能受到破坏，神经性抗原漏出，进入血液循环，引起免疫反应。

在大鼠坐骨神经钳夹伤、切断伤的动物模型上，用免疫组织化学方法检测损伤局部的免疫球蛋白IgG的沉积情况，结果发现神经纤维再生和功能恢复同免疫球蛋白沉积呈负相关，神经损伤重，免疫球蛋白沉积多，神经纤维再生和功能恢复差，表明神经损伤后局部发生的免疫反应对神经再生起着抑制作用。目前，神经损伤后的免疫反应机制还不清楚，可能有以下3种途径：①神经损伤后，血-神经屏障功能受到破坏，神经性抗原漏出后被引流到邻近的淋巴结中，刺激免疫细胞，产生特异性抗体，进入血液后作用于神经内细胞，引起免疫反应；②神经损伤后，神经实质内的抗原递呈细胞（APC）摄取神经性抗原后在细胞膜上表达MHCⅡ类抗原并递呈给神经内的T细胞，激活免疫反应；③神经损伤后，神经实质内的抗原递呈细胞（APC）摄取神经性抗原后通过神经内微血管内皮细胞递呈给血循环内的T细胞，激活免疫反应后，产生特异性抗体。因此，周围神经系统不再是免疫豁免区，血液及神经损伤局部均产生神经特异性抗体，影响神经再生及功能恢复。

神经系统可通过胶质细胞合成许多“神经源性类固醇激素”，这类激素通过细胞内高亲和力受体发挥其全身生物学效应，临床上也证实糖皮质激素对炎症与疼痛有治疗作用。近年来的研究发现糖皮质激素能抑制巨噬细胞吞噬和递呈抗原，抑制淋巴细胞增殖，减少淋巴因子和抗体产生。Vissers等研究发现坐骨神经CCI损伤可降低大鼠双侧甲醛反应，这种行为学变化伴随着血浆肾上腺糖皮质激素和皮质酮水平的降低，认为CCI减少了甲醛致痛作用，抑制了下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的活性。Ruixin Zhang等证实GC可以通过中枢通路抑制痛敏反应，并上调脊髓前强啡肽原mRNA的表达，参与脊髓镇痛作用。Kingery等发现每日持续注入甲基泼尼松龙3mg／kg共21天，可逆转热痛觉和机械性痛觉过敏，这种效应在停药后至少持续1周，认为GC抑制神经性痛觉过敏和脊髓c-fos表达，而Fos蛋白可与脊髓背角神经元的前强啡肽原mRNA共同表达。另外反义c-fos mRNA可以抑制Fos蛋白和由炎症引起的前强啡肽原mRNA和强啡肽A（1-8）的表达。在脊髓背角浅层存在大量的糖皮质激素（GC）受体，这些受体与Fos蛋白共存，而Fos蛋白是伤害性刺激后脊髓背根神经节激活的标志，配体激活的GC受体可以抑制c-Fos表达和其相应配体的活性。总之，神经源性疼痛的发生是一慢性过程，影响这一过程的因素是多方面的，因此，人们希望通过对这一过程病理及免疫学变化的研究，进一步探讨促进神经损伤后疼痛治疗和再生修复的方法，以指导临床治疗。

没有任何单一的症状或体征可以用来特异性地诊断神经性疼痛。其典型的临床表现通常包括阴性和阳性的感觉神经系统症状和体征。通常也存在运动神经系统的症状和体征的，但是其表现往往很不明显。

组织损伤或已治愈，或不再有进行性病变，但疼痛仍然存在。并且疼痛程度在多数情况下有愈演愈烈的趋势。

中枢神经系统疾病可即刻出现疼痛，也有不少病例延迟在数月、甚至数年后出现；外周神经在损伤后数天或数周有时甚至几个月以后，可出现突发的自发性疼痛，持续时间大约几周。大多数患者可因机械性、温热性、精神性及情感性刺激而诱发异样疼痛，也有部分患者表现为痛觉过敏。疼痛性质多种多样，可表现为烧灼样疼痛，也有不少患者无自发痛，当身体活动时方可出现疼痛。

疼痛多发生在躯体感觉障碍或缺失区域。有时患者指不出疼痛的具体位置，性质多变而不明确。有两个重要的疼痛特征：痛觉过敏（hyperalgesia）和异样疼痛（allodynia）。性质及疼痛发生部位也在不断发生变化，有时可发展到令人难以想象的地步。

丘脑痛又称丘脑综合征，为典型的中枢痛，常继发于丘脑纹状体动脉或膝状体动脉供血区域的梗死。可被各种内外界刺激如触碰、温热、寒冷、针刺及情感所激发，而表现为梗死对侧躯体的弥散性、难以忍受的剧烈疼痛，常呈暴发性加剧，并在刺激消除后相当长时间内仍继续存在。

在损伤部位及其周围组织，往往伴随有血管运动神经功能的障碍，出现浮肿。有时浮肿并不明显，但常常主诉有肿胀感。皮肤发汗，多表现为湿润、潮红。皮温高低不定，后期呈下降趋势，表现为缺血性变化。随着疾病的发展，毛发、指甲的生长速度由加快转为减慢，并逐渐出现皮肤菲薄、指甲卷曲失去光泽。

早期即可出现握力下降和精细运动功能降低。由于运动范围的减小，肌肉失用性萎缩而致关节变得僵硬。在病程6个月或更久以后，患者可因皮下组织萎缩，使皮肤变薄光亮，受影响的皮肤出汗增加或减少。若肌筋膜肥厚，还可导致关节挛缩、骨质疏松。

另外，疼痛的强度可以通过一些可信的、经过验证的口语、数量及视觉模拟量表来进行分级。感觉异常可以通过神经性疼痛量表或神经性疼痛问卷来进行评估。同时不能忽视对下列情况的评估：心理疾病（如抑郁和焦虑）、睡眠障碍、工作相关疾病、治疗期待、康复需求、从家庭和友人那里获得社会支持。

没有任何治疗方法显示特别有效，而且一些综合征对特定治疗方法没有一致的反应。目前其治疗方法多基于医生的个人经验或不同医院的差异。主要治疗方法包括药物治疗、神经阻滞、物理疗法、神经外科手术和电刺激治疗仪等，以上方法的联合应用已取得了一些成功。

药物治疗是目前治疗神经痛的主要方法，其主要作用在于缓解患者疼痛，提高患者生活质量（包括身体状况和精神状况）。临床常用的治疗药物有抗癫痫药、抗抑郁药、NMDA拮抗剂、阿片类镇痛药等，其中，抗癫痫药和抗抑郁药是治疗神经痛的一线用药。

许多神经阻滞方法已被试用，并取得了一定成功。早期的治疗效果非常好，但是报道长期随访的效果的文献很少。很多疼痛诊疗医生承认首次注射常具有良好的效果，但是长期效果难以持续。包括局部麻醉药阻滞、皮质类固醇注射、神经破坏性阻滞、冷凝疗法、射频毁损、预防性阻滞、化学神经破坏性阻滞。

还没有研究成果证明如体育健身疗法、按摩疗法等治疗神经疼痛的优越性。但许多医生鼓励患者尽量如常地使用患肢以减缓肢体疼痛和致残的进度。已经提出针灸是具有潜在价值的辅助治疗方法，但很少有设计仔细、高质量的试验对其效果进行评估。

电刺激器作为减轻疼痛的方法已经使用了多年。经皮电刺激神经（TENS）是一种刺激外周神经的方法。虽然TENS用作治疗神经性疼痛还未得到广泛的研究，但其简便、应用，也不会带来害处。对于大部分医生而言，经皮电刺激是可提供的第一类治疗方法。脊髓电刺激（SCS）主要适应证有幻肢痛、复杂性局部痛综合征、丘脑痛和带状疱疹后遗痛等。近年来也试用于一些脱髓鞘病变，取得了一定的疗效。

对于一些顽固性疼痛的患者，依据发生疼痛部位的不同，可酌情选用功能外科手术如脊神经后根切除术、经皮脊丘束切断术、脊髓背根入髓区切开术、丘脑切除术及大脑皮质毁损术等。但是这些手术本身就有引起顽固性疼痛的可能性，并且可引起较为严重的并发症，应慎重选择。此外近年来立体定向脑内靶点毁损镇痛术得到了长足的进步，对顽固性疼痛的治疗取得了较好的效果。

焦虑、恐惧、抑郁、挫折和其他负性情感可强化疼痛反应。心理教育包括讲座、示教、宣传册、时事通讯、视频表演等可改善已经形成的行为，并能对结果产生正面影响；认知-行为治疗／行为修正，可在情况允许的范围内可能获得身体和器官功能的最佳状况。