急性脊髓损伤机制包含原发性脊髓损伤和随之发生的继发性脊髓损伤。

脊髓原发损伤指受伤瞬间外力或骨折脱位造成脊髓的损伤，由于局部组织变形和创伤能量传递引起的初始机械性的脊髓损伤。

脊髓继发损伤指组织遭受外力损伤后，组织细胞对创伤发生的系列反应，与创伤的直接反应分不开，是原发性损伤激活的包括生化和细胞改变在内的链式反应过程，可以使脊髓损伤进一步加重，并导致脊髓损伤区域的扩大。

继发性脊髓损伤的机制十分复杂，这种在原发损伤基础上发生的多因素参与的序列性组织自毁性破坏程度甚至超过原发性损伤。继发性脊髓损伤的病理改变是由多种因素共同作用的结果，包括血管因素、自由基的作用、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、炎症反应和细胞凋亡等。

脊髓损伤后最早的病理改变是微循环障碍，继而脊髓组织局部缺血、缺氧、再灌注损害、血-脊髓屏障破坏、白细胞黏附及炎症介质释放是导致脊髓继发性损伤的主要机制。实验表明，急性SCI后的血管改变包括即刻的及延迟的局部效应和系统效应。局部效应包括微循环的进行性下降，脊髓血流自动调节的紊乱及脊髓血流量（SCBF）的下降。系统效应包括全身性低血压、神经源性休克、外周阻力降低及心排出量的减少。这些血管改变导致伤区脊髓缺血，而如果缺血较严重，时间较长，会引起伤后脊髓梗死。脊髓损伤后，在不同时间进行血管造影、血流量观察，发现损伤后几小时内脊髓血流量进行性下降，可持续24小时，其中以脊髓灰质最为明显。组织病理学检查显示损伤区早期中央灰质出血，范围逐渐扩大，向周围蔓延，伤后24~48小时出血区及其白质发生与周围界限清楚的坏死，称为“创伤后梗死”。许多实验表明脊髓损伤的严重程度、损伤区缺血的程度及功能障碍的程度三者呈正相关。

由于脊髓的组织学特点决定了脊髓微循环对损伤的敏感性和反应性比其他组织或器官强烈，因而脊髓损伤后微循环障碍发生早、进展快且后果严重。其发生、发展是微循环的神经体液调节、微循环的血流动力学和流变学的改变以及微血管的形态和功能变化三者共同作用的结果。机械性外力损伤脊髓，可引起损伤区微血管痉挛，血管痉挛可能因为机械损伤或血管活性胺：如儿茶酚胺或其他血管收缩物质（如内皮素）所致，SCI也可直接导致内皮损伤或肿胀。另有证据表明血栓形成或血小板聚集可导致缺血，可能因血栓素A ₂（TXA ₂）或一种廿烷酸存在的缘故。兴奋性氨基酸，如谷氨酸也与继发血管损伤有关，其神经毒性作用机制与早期细胞内钠聚集而产生的细胞毒性水肿及稍后延迟的细胞内钙聚集之神经元有关，后者依次激活Ca ²⁺依赖性蛋白酶并导致进一步损伤。损伤后产生的一些生物化学因子如氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子、肽类、花生四烯酸等均可损伤微血管，使其通透性增加，血小板聚集，血管栓塞，造成组织缺血、缺氧、能量代谢障碍，从而引发一系列病理连锁反应，使得兴奋性氨基酸积聚，大量自由基生成，最终导致神经细胞内钙超载，细胞死亡。脊髓组织进行性缺血、微循环障碍是引起脊髓继发性损伤的重要因素，是神经坏死和神经功能丧失的重要原因。

生理状态下，人体为维持各种细胞和亚细胞结构的完整性，虽产生一定自由基（FR），但内源性氧化系统如超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）可以有效地消除FR。SCI后，通过多种环节可使FR增高：①脊髓组织缺血缺氧和出血使能量代谢紊乱，ATP降解，氧还原不完全，产生氧自由基。②脊髓灰质出血，红细胞裂解，释放大量氧合血红蛋白和含Fe ²⁺及Cu ²⁺化合物，后者可特异催化脂质过氧化物分解，引起FR连锁反应。同时，多形核白细胞在吞噬作用时，也产生大量O ₂ ^-、OH ^-及H ₂O ₂。脊髓损伤后由于自由基的增加，通过脂质过氧化损伤细胞膜的结构、流动性和通透性，使Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性下降，Na ⁺-K ⁺泵及Ca ²⁺泵失活，导致细胞水肿和功能障碍，Ca ²⁺不能排出细胞外，Na ⁺-Ca ²⁺交换使Ca ²⁺内流，细胞膜通透性增加使Ca ²⁺大量内流，加重Ca ²⁺超载。Ca ²⁺超负荷可使线粒体氧化磷酸化脱偶联，激活磷脂酶A2和C，释放游离脂肪酸，引起花生四烯酸级联反应，进一步激活中性蛋白酶，使神经微丝、微管和髓鞘蛋白降解，细胞骨架破坏。这种恶性循环不断加重脊髓的继发性损伤。自由基对细胞膜双磷脂结构进行过氧化作用，生成多种脂质过氧化物，损伤细胞膜，引起溶酶体及线粒体的破裂。血管内皮细胞脂质过氧化，可以抑制血管内皮细胞产生前列环素I ₂（PGI ₂），导致PGI ₂与TXA ₂失衡及血小板聚性增加，可致血管内凝血，内化障碍，造成血管的痉挛与闭塞。同时血管通透性增加，水肿形成，加重缺血缺氧。许多证据表明NO与超氧FR反应可产生毒性更强的硝基化FR。有学者在脊髓损伤后通过免疫组化及原位杂交技术发现损伤可使神经细胞表达诱导型NOS（一氧化氮合酶）。损伤后给予NOS抑制剂硝基精氨酸可减少NO的生成，同时大大减少了神经元死亡数目，表明NO参与了神经细胞的损伤过程。其作用机制可能是通过介导兴奋性氨基酸的神经毒性实现。

中枢神经系统中的兴奋性氨基酸（EAA）主要包括L-谷氨酸（Glu）和L-天冬氨酸（Asp），在病理情况下通过兴奋性氨基酸递质作用于其受体，即NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸盐受体）、KA、AMP、AL-AP ₄和ACPD受体，可介导神经元损伤。许多证据表明EAA及其受体在触发脊髓损伤后的继发病理生理反应中起重要作用。研究发现中枢神经系统创伤、缺血损伤后，细胞外Glu和Asp的含量于伤后即刻（10分钟左右）明显升高；脊髓在外伤和缺血的损伤中均可导致总EAA含量下降和细胞外EAA含量升高，其变化与损伤程度和功能恢复程度密切相关。EAA参与SCI继发损伤机制分两方面。一方面，SCI后EAA大量释放，导致神经细胞的通透性改变，Na ⁺、H ₂O ₂内流致细胞毒性水肿；另一方面，过度释放的EAA可介导Ca ²⁺大量内流，胞内Ca ²⁺升高激活多种组织酶类，致DNA、蛋白质和磷脂降解、磷脂降解产生的花生四烯酸在代谢中生成具高度反应活性的氧自由基、破坏生物膜。同时，有学者观察到给予AMPA／KA受体拮抗药NBQX可改善神经功能及病理变化，使用EAA受体拮抗药NMDA对神经元损伤有一定的保护作用。

电解质的平衡对于维持机体生理功能有极为重要的作用。脊髓损伤后局部内环境破坏，引起离子失衡，诱发脊髓的继发性损害。钙离子是脊髓继发损伤过程中的重要活性离子，细胞内钙超载已被公认为是细胞死亡的最后共同通道。脊髓损伤后，脊髓局部血流量进行性下降，脊髓缺血缺氧，组织细胞膜上的钙离子通道超常开放；脊髓损伤后积聚的EAA通过其受体过度激活，钙离子大量内流并聚集在细胞内进而抑制细胞代谢。细胞内钙超载激活多种蛋白酶及磷脂酶A ₂，经过一系列生化反应，产生大量自由脂肪酸，通过脂质过氧化反应损害细胞器及膜结构，致细胞自溶，后者又加重微循环障碍，形成恶性循环。钙调蛋白（CaM）与Ca ²⁺结合形成Ca ²⁺-CaM复合物才可启动靶酶引起病理和生理反应，钙超载时，CaM活性异常增加，对细胞产生损害作用。Ca ²⁺介导的钙激活蛋白酶（Calpain）活力的增加可引起微管相关蛋白-2（microtubule associated protein-2，MAP-2）的降解。MAP-2是微管的结构蛋白之一，主要在中枢神经系统神经元的胞体和树突表达。MAP-2与微管连接能促进微管的组装，增加微管的稳定性，并和神经元的轴突运输有关。MAP-2可能参与神经元发育、结构稳定、突起形成和突触可塑性调节，是研究神经系统可塑性的分子标志物。研究发现，MAP-2活性下降可造成微管变性堆积，影响细胞骨架的完整；并可使线粒体的轴突转运发生障碍，最终导致神经元死亡。有学者发现，镁离子在脊髓损伤后降低，且与损伤严重程度呈线性相关。在伤后7天，镁离子恢复至伤前水平，这些现象提示镁离子下降发生在创伤的早期，可能是引起脊髓损伤继发性损害早期变化的重要因素。镁离子是一种非竞争性的NMDA受体拮抗药，它可阻滞NMDA受体上的离子通道，并调节EAA的释放，从而拮抗由EAA所致的损伤。Mg ²⁺是Ca ²⁺的天然拮抗剂，Mg ²⁺可阻断Ca ²⁺内流，使Ca ²⁺-Mg ²⁺的交换增加，减弱Na ⁺-Ca ²⁺交换，抑制内质网释放钙，从而减轻细胞内钙超载。此外，由于损伤后细胞膜结构的变化，Na ⁺、K ⁺等也会发生相应变化，从而参与损伤过程。

损伤后引起炎症反应，24小时内嗜中性粒细胞（分泌髓过氧化物酶）从外周循环侵袭脊髓实质，同时48小时内淋巴细胞（分泌不同的细胞因子）浓度达到顶峰，炎性细胞的侵入使局部趋化性细胞因子的浓度增加。其中白细胞通过吞噬作用清除细胞碎片，分泌酶类使细胞外基质松解，促进内皮、上皮及结缔组织细胞进入伤区而增生修复。而脊髓损伤后，继发的炎症反应通常不能使损伤修复，反而表现为组织进行性坏死，持续细胞裂解及渐进的伤区扩大。研究认为是缺血再灌注损伤引起，趋化性细胞因子可能参与了外周血细胞的顺序募集。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）属CC型趋化因子亚家族，对单核／巨噬细胞有趋化作用，可引起后者胞浆内钙离子水平升高、黏附分子表达上调、溶酶体酶及超氧阴离子释放。研究发现损伤区单核细胞趋化剂MCP-1和MCP-5的mRNA水平在伤后12~24小时升高，推测特异性趋化因子的分泌可能通过募集循环淋巴细胞而参与脊髓继发性炎症反应。脊髓损伤后趋化因子表达的时间、空间特点充分表明脊髓损伤节段的炎症反应是受包括趋化因子在内的细胞因子精确调控的病理事件。趋化因子可能是介导炎症细胞向脊髓损伤部位顺序募集的重要因素之一。

缺血／再灌注而致的血管损伤被聚集于伤区中性粒细胞释放过多的反应氧而加重。急性期炎症反应通过损伤上皮细胞、血管壁断裂、水肿、红细胞渗出及中性粒细胞浸润而致组织损伤，但在其于血管外短暂停留阶段，中性粒细胞也通过吞噬异物，降解坏死细胞碎片，松解间质等方式而修复组织，并吸引单核细胞进入，单核细胞与巨噬细胞前体一同进入伤区，分化为活化巨噬细胞进一步清除细胞残片，另外，还分泌细胞分裂及生长因子而使组织修复必要的实质细胞长入。依此途径，炎症反应就矫正了组织损伤之结构紊乱，恢复细胞相互作用及生理的自身稳定而达到正常功能。在SCI病例中，非协调的炎症反应可致细胞毒性物质的持续释放而进行性坏死。

细胞凋亡参与了脊髓的继发性损伤。目前凋亡机制不很清楚，可能是源于导致轴突脱髓鞘的不利细胞环境，或者是Wallerian变性的结果，也可能二者皆有。凝血酶受体1的阳性表达可以诱导神经元的程序性死亡。其信号转导机制还不十分明了。通常认为，凝血酶通过酶切作用激活凝血酶受体1，形成拴系配体，然后进一步传递死亡信号，其可能的信号传导途径有：①Rho A途径；②蛋白激酶路径；③N-甲基-D天冬氨酸受体路径。虽然诱导细胞凋亡机制尚不清楚，但脊髓损伤后局部会发生一系列变化：①细胞外液兴奋性氨基酸浓度升高引起的钙离子内流；②过氧化物歧化酶等活性下降，自由基大量增加；③局部巨噬细胞和小胶质细胞产生大量细胞因子。这些因素可诱导细胞凋亡的发生。无论从分布范围，还是在持续时间方面，胶质细胞都较神经元更具意义。现在认为脊髓损伤后，24小时内细胞凋亡与坏死并存，24小时后则以细胞凋亡为主，共同加重中枢神经系统的损害。神经元和胶质细胞的凋亡在损伤区域中心是从6小时开始，24小时后向周围扩展，持续3周。神经元凋亡主要位于直接损失区域，伤后24~48小时达到高峰。胶质细胞凋亡出现在伤后4小时~14天的各个阶段，伤后24小时出现第一个高峰，伤后7~10天出现第二次高峰，并从损伤区中心向周围波及至少达几毫米，而第二次高峰主要是大量的少突胶质细胞凋亡。近几年来，通过调控上游事件来抑制神经元和少突胶质细胞凋亡的方法被认为是一种治疗急性脊髓损伤的很有潜力的措施。如：肿瘤基因Bcl-2可限制实验性脊髓损伤的组织学损害，放线菌酮可改善脊髓挫伤大鼠的预后。