1961年荷兰Orie教授 ^[1]提出哮喘、肺气肿和慢性支气管炎具有相似的起源和临床表现，属于同一疾病，基于宿主和环境因素的相互作用而表现不同的临床特点，统称为“慢性非特异性肺疾病（chronic non-specific lung disease，CNSLD）”，并将其主要观点著书立册 Bronchitis。1969年荷兰国际支气管炎论坛上，Fletcher等 ^[2]将Orie团队提出的观点称为“荷兰假说（Dutch hypothesis）”。多年来，Orie教授所带领的团队致力于哮喘和慢阻肺关系的探索和研究，不断完善和推广荷兰假说。

荷兰假说的要点 ^[3]：①CNSLD具有遗传特性；②危险因素：过敏，气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）；③共同特点：广泛的气道阻塞；④年龄和性别可影响疾病表现；⑤影响因素：细菌感染，解剖结构异常（如支气管扩张），急性病毒性感染；⑥对其他并存病的影响，如肺结核或尘肺。

荷兰假说的宗旨是不予慢性气道阻塞这类患者贴上单一标签（哮喘或慢性支气管炎），而是综合评估患者的疾病特点，根据疾病体系对其进行表型划分，关注疾病进展的危险因素，指导个体化治疗。

“荷兰假说”建立初期，缺少遗传学和实验室检查依据，但Orie教授以其卓越的远见提出遗传特质和环境因素的相互作用导致CNSLD的发生发展。随着影像学技术和肺功能检测的广泛应用，新的评估指标可进一步完善荷兰假说的表型体系。目前，虽然荷兰假说仍未被完全证实，但其理论宗旨仍然影响着当今的基础与临床研究。

迄今荷兰假说仍备受瞩目的观点：

1.阻塞性肺疾病（主要包括哮喘和慢阻肺）的发病是基于变态反应（如炎症）、支气管高反应性及宿主的内在遗传因素，但受外部因素（过敏原，感染，香烟暴露等）的影响调节。

2.阻塞性肺疾病具有异质性，症状、过敏史和AHR等可用于描述其临床表型。

3.一种表型的阻塞性肺疾病（如哮喘）可以发展成为另外一种阻塞性肺疾病（如慢阻肺）。

2014年GOLD和GINA文件 ^[5]关于“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征”（Asthma-COPD Overlap Syndrome，简称ACOS）的提出使人们重新关注“荷兰假说”的观点和内容。这一假说经历了50余载的验证，仍然具备科学性和前瞻性的魅力。

20世纪60年代，有“哮喘”样症状的慢性支气管炎（asthmatic bronchitis）被认为是一种重叠状态，纳入慢阻肺的范畴。1965年美国胸科学会（ATS）鉴于支气管哮喘、慢性支气管炎（慢支）和肺气肿患者在发生慢性气道阻塞后鉴别诊断十分困难，提出将这三种疾病统称为慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。

1987年ATS提出慢性气道阻塞（chronic airway obstruction，CAO）的概念，认为CAO包括哮喘和慢阻肺，而后者只含肺气肿和慢性支气管炎，不包括支气管哮喘。

1995年，ATS发表“慢阻肺诊治标准”指出哮喘与慢阻肺在发病机制等方面存在差异，但仍将存在不可逆性气道阻塞的哮喘归入慢阻肺。1995年ATS提出慢性阻塞性肺疾病概览图（图3-14-1） ^[4]，这个非比例维恩图向我们展示了慢性支气管炎，肺气肿，哮喘和慢阻肺的相互关系。

真实世界中，有相当比例慢性气道疾病患者同时具有哮喘和慢阻肺的特点，导致慢性气道疾病诊治的复杂。在既往大型临床研究中，哮喘和慢阻肺常互为排除标准，致使我们对ACOS的疾病状态知之甚少。

2014年，GINA与GOLD科学委员会在详细搜集相关文献资料与专家意见后，GOLD2014版第7章以及GINA 2014版中增加了“慢性气流受限疾病的诊断：哮喘、慢阻肺和哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）”的有关内容，ACOS这一概念在GINA和GOLD中被正式提出 ^[5]。然而在GINA和GOLD的文件中并没有给出ACOS的定义，而是对ACOS进行了临床描述：ACOS是一种以持续性气流受限为特征，既有部分哮喘的特点又有部分慢阻肺的特点的临床综合征。提出ACOS的目的是帮助临床医生：①识别认定存在气流受限疾病的患者；②区分哮喘、慢阻肺和两者的重叠状态ACOS；③确定基本治疗和（或）进一步诊治方案。

目前ACOS没有明确的诊断标准，GINA和GOLD联合推出的文件强调其诊断需要基于详细的病史、查体和检查，是一种临床症状性诊断。GINA和GOLD建议临床医生采用阶梯式诊断方法。首先，确定患者是否存在慢性气道疾病。病史特点：①慢性或反复性咳嗽、咳痰、呼吸困难或喘息，急性下呼吸道感染反复出现；②既往曾诊断为哮喘或COPD；③曾使用吸入药物治疗；④吸烟史和（或）其他物质接触史；⑤环境危害暴露，如环境污染物职业或家庭环境污染暴露史。继之，寻找符合哮喘、慢阻肺或ACOS的常见临床特征（表3-14-1）。在确定存在慢性气道疾病后，确定支持哮喘或慢阻肺的临床证据，比较并分析符合ACOS的临床特征。文件列出了符合哮喘和慢阻肺各11项特征（表3-14-2），在临床实践中符合哮喘特征的3条或以上，则诊为哮喘；符合慢阻肺特征3条或以上，则诊为慢阻肺；如同时符合哮喘/慢阻肺特征的数目相似则考虑ACOS的诊断 ^[6]。

ACOS的诊断需综合考虑：①年龄；②症状（特别是疾病的发生发展、变异性、季节性、周期性或持续性）；③既往史；④社会或职业危险因素暴露史（包括吸烟史）；⑤既往诊断、治疗和对治疗的反应等。评估临床特点符合哮喘或慢阻肺的诊断权重。数据表明，在阻塞性气道疾病的人群中符合ACOS者为15%～45%，并随着年龄增长而比率上升 ^[7]。然而，如此高发生率疾病的治疗，迄今缺乏双盲、前瞻性研究的数据和信息。

当前备受关注的问题是：如何恰如其分地诊断ACOS？怎样治疗ACOS？

诊断ACOS，应全面认识哮喘和慢阻肺涉及的共同问题。

肺脏从出生到成年持续发育，约30岁停止。正常人从壮年开始，FEV ₁每年大约下降25～50ml。阻塞性气道疾病，FEV ₁下降速度加快，哮喘患者可达80ml/年，慢阻肺患者高达150ml/年。然而，目前并没有证据表明可以用“肺功能下降速度”来鉴别慢阻肺和哮喘。传统认为慢阻肺FEV ₁下降速度加快。现认为还可能存在另一种情况 ^[8]：慢阻肺患者成年早期时最大FEV ₁低于人群正常值，之后的生命过程中，虽然FEV ₁下降速度正常，但仍可在相应的年龄段达到慢阻肺的肺功能状态（图3-14-2）。

为验证这一假说，Lange P等 ^[8]纳入3项大型队列研究，研究对象入组时年龄小于40岁，平均随访22年，根据入组时肺功能和末次随访时慢阻肺存在与否分为4种情况：①基线FEV ₁≥80%预计值、末次随访符合慢阻肺；②基线FEV ₁≥80%预计值、末次随访不符合慢阻肺；③基线FEV ₁＜80%预计值、末次随访符合慢阻肺；④基线FEV ₁＜80%预计值、末次随访不符合慢阻肺。研究结果显示，在基线FEV ₁＜80%预计值的人群中，有26%发展为慢阻肺，而在基线FEV ₁≥80%预计值的人群中只有7%发展为慢阻肺。在末次随访时确诊为慢阻肺的患者中，48%的患者在成年早期FEV ₁正常，FEV ₁下降速度加快（53ml/年）；另外52%的患者在成年早期就存在FEV ₁的低水平，而此后的肺功能下降速度并不迅速（27ml/年， P＜0.01）。这项研究提示：FEV ₁下降速度加快对于慢阻肺患者并不具特异性；成年早期FEV ₁低水平在慢阻肺发病中具有重要意义。

AHR在哮喘患者中十分常见，并且是发病的危险因素，长期以来被认为是哮喘的标志。研究表明，气道高反应性也是慢阻肺发病的危险因素 ^[9]。Tashkin DP ^[10]的研究报道，60%的慢阻肺患者存在气道高反应性，即使轻度慢阻肺患者也可能有气道高反应性。他们在Lung Health Study中，对轻-中度气流受限慢阻肺患者的气道反应性进行了研究。入选轻-中度气流受限慢阻肺患者5666例。乙酰甲胆碱激发试验，PC20≤25mg/ml为阳性。结果显示，5666例慢阻肺患者中超过2/3存在AHR；女性患者中AHR比例更高；AHR与性别和基线肺功能密切相关，与呼吸系统症状相关性弱。Tashkin DP等 ^[11]继续对入组的早期慢阻肺患者进行了5年随访，观察慢阻肺患者气道反应性与肺功能下降速度的关系。结果表明，在校正性别、年龄、基线肺功能及吸烟史等因素后，慢阻肺患者AHR与肺功能下降速度呈正相关。Tashkin DP等人的研究提示，AHR是轻度慢阻肺患者气道阻塞进展的优良的预测指标。

Berge等 ^[12]在GLUCOLD研究中，分析了114例重度慢阻肺患者AHR的情况，并探讨AHR与气道炎症、肺功能及药物治疗的关系。入组标准为不合并哮喘、近期未应用激素治疗、中-重度慢阻肺（肺功能Ⅱ级和Ⅲ级）的患者；AHR阳性标准为乙酰甲胆碱激发试验PC20≤9.6mg/ml。结果显示：94%的中-重度慢阻肺患者（103/114例）存在AHR。存在AHR较无AHR的慢阻肺患者的肺功能更差、痰中性粒细胞数更多；与治疗前及安慰剂组相比，经ICS治疗后慢阻肺患者AHR明显改善，并与肺功能的残总比率下降及痰液中性粒细胞数下降相关。研究表明，AHR是慢阻肺的重要表现，AHR可以为慢阻肺临床分型、疾病活动情况和治疗方案选择提供更多的信息。

气流阻塞的可逆性被认为是鉴别哮喘和慢阻肺的一项指标。但以下情况可能使哮喘患者气流阻塞的可逆性减低甚至消失：①长期哮喘患者；②轻度哮喘患者经ICS治疗后；③重度哮喘患者。气流阻塞可逆性的缺失不能排除哮喘诊断 ^[6]。

一项研究 ^[13]对228例哮喘患者进行了26年随访，结果显示，35例（16%）出现了不可逆的气道阻塞，重度哮喘患者出现不可逆气道阻塞的风险更高。

慢阻肺患者常存在气流阻塞可逆性。研究报道，分别有44% ^[14]和50% ^[15]的慢阻肺患者存在气流阻塞可逆性。气流阻塞的可逆性与慢阻肺患者急性加重、住院和死亡风险无显著相关。Bleecker等 ^[14]将慢阻肺患者分为4组：①支气管舒张试验阳性给予氟替卡松加沙美特罗治疗组；②支气管舒张试验阳性给予沙丁胺醇治疗组；③支气管舒张试验阴性给予氟替卡松加沙美特罗治疗组；④支气管舒张试验阴性给予沙丁胺醇治疗组。结果显示，①慢阻肺患者中有44%支气管舒张试验阳性；②与支气管舒张试验阴性的慢阻肺患者相比，舒张试验阳性慢阻肺患者药物治疗后肺功能改善更为明显；③与单纯用沙丁胺醇治疗相比，无论支气管舒张试验阳性或者阴性慢阻肺患者，均可从氟替卡松/沙美特罗联合吸入治疗中更多获益。Albert等 ^[16]从ECLIPSE研究资料中纳入稳定期慢阻肺患者（n=1831）、正常吸烟对照组（SC，n=285）和正常不吸烟对照组（NSC，n=228），研究慢阻肺患者气道阻塞可逆性对于慢阻肺临床分型及预后判断的意义。受试者在完成初次检查后，于第3个月、6个月、12个月分别随访1次，进行支气管舒张试验检测。结果表明：①基线检查时，慢阻肺患者支气管舒张剂后FEV1改善绝对值与正常吸烟者类似，高于正常不吸烟者（0.12L、0.14L vs 0.08L，p＜0.001），24%慢阻肺患者符合气道阻塞可逆性诊断标准（FEV ₁改善绝对值≥200ml，且FEV1改善率≥12%），5%的SC者和2%的NSC者符合可逆性标准；②慢阻肺患者气流阻塞可逆性状态变异度较大，仅66%基线检查时不可逆患者在随后3次随访时均符合不可逆标准；③慢阻肺患者中“稳定不可逆”者（4次检查中≥3次符合不可逆标准，n=1362）与 “稳定可逆”者（≥3次符合可逆性标准，n=227），在死亡率、急性加重住院次数和随访退出率之间无明显差别。Albert等的研究认为，慢阻肺气道阻塞可逆性变异度大，较难用以预测临床结局以及为临床分型提供依据。

哮喘主要是嗜酸性粒细胞性和Th2型细胞炎症反应。哮喘在以下情况下可出现中性粒细胞性和CD8+细胞相关炎症类似慢阻肺的气道炎症模式 ^[7]：①重度哮喘；②晚发哮喘；③合并慢性感染或吸烟者；④老年患者。

慢阻肺主要是中性粒细胞和CD8 ⁺细胞相关炎症反应。慢阻肺患者也存在Th2型炎症反应。有报道 ^[17]，稳定期慢阻肺患者中有15%～40%在痰液、肺泡灌洗液或者肺组织中表达嗜酸性粒细胞，且嗜酸性粒细胞活化与疾病严重程度相关。慢阻肺急性加重期嗜酸性粒细胞水平增加。Christenson SA等 ^[18]研究了慢阻肺中Th2型炎症基因标志物的表达及其与临床指标的相关性。共纳入慢阻肺患者237例，结果如下：①气道上皮的Th2基因表达（Th2Signature score）在慢阻肺患者中增高，并与气道阻塞和肺过度充气严重程度（RV/TLC）相关；②Th2基因高表达的慢阻肺患者具有类似哮喘的特点，例如嗜酸性粒细胞增多，气道阻塞可逆性明显以及对激素治疗反应良好。Singh等人 ^[19]在ECLIPSE研究中选择1483例慢阻肺患者，随访3年，探讨慢阻肺患者外周血嗜酸性粒细胞水平与临床特点的关系。结果显示，554例（37.4%）慢阻肺患者外周血嗜酸性粒细胞水平偏高（≥2%），较嗜酸性粒细胞＜2%患者的FEV ₁下降速度慢，生活质量相对良好。

特应性是哮喘发病的危险因素，大多数儿童哮喘以及很大比例的成人哮喘具有特应性。欧洲一项研究（ENFUMOSA）显示 ^[20]，重症哮喘特应性率低；具有特应性的哮喘患者对ICS治疗效果更好。慢阻肺患者也存在特应性，甚至是慢阻肺发病的一项危险因素。有两项慢阻肺的队列研究显示，分别有18% ^[21]和30% ^[22]的慢阻肺患者具有特应性。

Fattahi等 ^[21]用EUROSCOP资料研究慢阻肺的特应性，试图探讨特应性与慢阻肺临床特点的关系及其在慢阻肺病情评估中的价值。研究对象：轻-中度慢阻肺患者；观察指标：特应性检查；临床症状评估：肺功能检测。结果显示：①18.3%慢阻肺患者具有特应性，年轻，男性多见，BMI指数较高；②慢阻肺患者的特应性与咳嗽、咳痰症状发生率相关，与肺功能水平和1秒率下降速度无关；③具有特应性的慢阻肺患者对布地奈德治疗反应更好，呼吸系统症状减轻更明显。Fattahi的研究提示：应当把特应性纳入慢阻肺的诊断检查和管理。

关于ACOS的治疗可以分为：哮喘患者的治疗；慢阻肺患者的治疗；哮喘伴有慢阻肺征象患者的治疗；慢阻肺伴有哮喘征象的治疗（表3-14-3） ^[7]。

GINA为明确诊断的哮喘患者提供了明确治疗和管理方案。

对于“单纯”哮喘患者，根据病情的严重程度，推荐使用阶梯治疗的方法，治疗目标为：①疾病控制；②降低未来风险 ^[5]。

哮喘治疗的核心是ICS联合支气管舒张药物，特别是SABA和LABA。对于轻症哮喘患者，白三烯受体拮抗剂是替代选择。对于具有高IgE水平的过敏性哮喘患者，抗IgE单抗治疗是可行的治疗药物。病例对照研究显示 ^[23，24]，LAMA对哮喘治疗有效，现在已被纳入重症哮喘的治疗 ^[25]，但LAMA在哮喘治疗中的应用尚未获得FDA批准。

GOLD文件提出了慢阻肺患者的治疗方案（表3-14-4） ^[26]。

对于“单纯”慢阻肺患者，根据症状与加重风险分组（A/B/C/D）选择用药方案，治疗关注于：①减轻症状；②降低急性加重风险；③合并症的治疗。

治疗重点在于戒烟和LABA/LAMA的应用。吸入激素治疗慢阻肺已经争论多年，目前糖皮质激素主要应用于重度和频繁急性加重的患者。

迄今缺少关于ACOS的随机干预研究，难以提出针对ACOS患者的明确的治疗建议。目前认为：对于长期哮喘患者，即使出现不可逆的气道阻塞，仍应当继续应用ICS治疗；对于具特应性的患者，白三烯调节剂可能具有价值。对于严重哮喘、慢阻肺以及AOCS患者，联合应用LAMA和LABA是较为理想的治疗。鉴于哮喘患者单独应用LABA的安全性，任何可能存在哮喘征象的患者应当明确建议应用ICS ^[5，7]。

任何具有哮喘特征的慢阻肺患者都可能从ICS治疗中获益 ^[7]。需要在纳入各种表型的大型临床研究中对这一观点进行论证。特别指出：这些研究需增加判断预后（观察终点）的指标，因为伴有哮喘征象的慢阻肺患者的难以通过短期治疗仅从FEV ₁指标观察到变化。

1.哮喘和慢阻肺均为异质性疾病。

2.目前定义ACOS为时尚早，还需要大量表型及其机制研究的循证医学证据。

3. 提出ACOS的意义在于：

（1）有助于理解你的患者及其所患疾病；

（2）有助于个体化治疗。

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