第一节 芳烃的直接卤化
芳烃的卤化反应主要是氯化和溴化反应，而且包括芳环的卤化和侧链的卤化。侧链的卤化与烷烃的卤化相似，芳环α-碳上的氢容易被卤代，这一点与烯丙基氢容易被卤代相同。本节主要讨论芳环上的卤化反应。
芳环的卤化反应主要指氯化和溴化。低温时苯难以与氯或溴反应，但在催化剂如铝-汞齐、吡啶或铁、卤化铁、卤化铝等存在下，可首先生成单卤代物，并也可生成邻或对二卤代物。以苯的溴化为例表示如下：
1.反应机理
反应分两步进行，第一步是σ-配合物[1]的形成。亲电试剂溴分子受苯环π-电子的吸引，首先形成 π-配合物[1a]，π-配合物异构化为四电子五中心的离域碳正离子σ-配合物[1]，这是决定反应速率的一步反应。第二步是σ-配合物失去质子，恢复苯环的芳香共轭体系。整个过程是加成-消除过程。
2.主要影响因素
芳环的卤化反应，常常加入Lewis酸作催化剂，例如，AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。S2Cl2、SO2Cl2、（CH3）3COCl等也能提供氯正离子而具有催化作用。芳环上有强的给电子基团（—OH、—NH2等）或使用较强的卤化剂时，不用催化剂反应也能顺利进行。
卤化反应常用的溶剂有二硫化碳、稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃。芳烃自身为液体时也可兼作溶剂。例如：
具有取代基的芳香化合物，卤素原子的引入位置受取代基的电子效应、空间位阻等的影响。卤化剂的性质和反应条件也可影响取代的位置和异构体的比例。例如药物中间体（1）和（2）的合成；
使用溴和二氧六环作溴化试剂时，溴和二氧六环首先生成复合物，这种体积很大的复合物与苯酚反应时主要发生在酚羟基的对位，生成对溴苯酚（2）。生成的2，4，6-三溴苯酚（1）是消毒防腐药三溴苯酚铋（Xeroform）等的中间体，而对溴苯酚（2）是治疗和预防乳腺癌药物他莫昔芬（Tamoxifen）等的中间体。
苯酚直接用溴溴化很容易引入三个溴原子生成2，4，6-三溴苯酚，钙拮抗剂盐酸戈洛帕米（Gallopamil hydrochloride）的中间体2，6-二溴苯酚（3），可采用如下路线来合成。
间苯二酚用苄基三甲基三溴化铵作溴化剂，生成三溴化物，后者还原则生成2-溴间苯二酚（4），（4）为抗精神分裂症药物盐酸瑞莫比利（Remoxipride hydrochloride）的中间体。
芳环上有给电子基团时，使芳环活化，卤化反应容易进行，甚至发生多卤化反应，产物以邻、对位为主。芳环上有吸电子基团时，使芳环钝化，以间位产物为主。卤素原子使苯环钝化，但仍是邻、对位定位基。
镇吐药硫乙拉嗪（Thiethylperazine）等的中间体间硝基溴苯（5）的合成如下：
烷基芳烃用氯进行氯代反应时，常伴有侧链氯化的副反应。若用NCS作氯化试剂时，则氯代反应全部发生在芳环上。
苯胺在水中卤化，主要产物是2，4，6-三卤代苯胺，但用NCS、NBS作卤化剂时，则生成一卤代物，而且氨基不用保护。例如：
2，6-二氯苯胺（6）可以采用如下方法来合成，（6）为第三代喹诺酮类抗菌药氧氟沙星（Ofoxacin）中间体（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：933）。
吲哚美辛（Indomethacin）、非那西汀（Phenacetin）等的中间体对溴乙酰苯胺的合成如下。
对溴乙酰苯胺（p-Bromoacetanilide），C8H8BrNO，214.06。淡黄色晶体。mp 168℃，溶于苯、氯仿、乙酸乙酯，略溶于醇，不溶于冷水。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：117.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器（连一导气管吸收溴化氢）、滴液漏斗的反应瓶中加入粉状的乙酰苯胺（2）13.5 g（0.1 mol），冰醋酸45 mL，搅拌使溶解。冷水浴冷却下滴加17 g（0.106 mol）溴溶于25 mL冰醋酸的溶液。加完后体系呈橙黄色（过量溴引起），并有部分结晶出现，室温放置30 min。将反应物倒入400 mL冷水中，用水冲洗反应瓶，搅拌下加入亚硫酸氢钠溶液使溴的颜色退去。抽滤，冷水洗涤，乙醇重结晶，得无色化合物（1）18 g，收率84％，mp.167℃。
温度对芳环上的卤化反应有一定影响，包括定位和引入卤原子的数目。例如萘的溴化反应：
生成的1-溴萘和2-溴萘都是药物合成的中间体。大体积富电子的萘环在药物化学中常具有独特的药理作用，萘普生、萘美丁酮、萘甲唑啉、萘替芬等许多药物均含有萘环结构。
2-萘酚在冰醋酸中用溴溴化，生成1，6-二溴-2-萘酚，而后用锡还原，生成6-溴-2-萘酚（7），（7）为蛋白酶抑制剂甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesilate）的中间体。
萘甲醚的溴化也是如此。生成的6-溴-2-萘甲醚（8）为长效消炎镇痛药萘丁美酮的中间体（陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：435）。
溴化反应通常在醋酸、乙醇、四氯化碳、氯仿等溶剂中进行。反应中常需另一分子的溴素来极化溴分子或加入少量的碘来促进溴的极化，以加速反应的进行。
过溴季铵盐与苯胺反应，生成对溴苯胺，氨基无需保护。例如：
溴的价格比起氯来要高得多。用溴进行溴化反应时要注意提高溴的利用率。副产物溴化氢可以氧化生成溴从而使溴再利用是一种比较经济的办法。可以氧化溴化氢的试剂比较经济和环保的是氯气、双氧水等。
有时在溴化过程中使用发烟硫酸以提高溴的利用率。
有时也可以用溴化钠/氯酸钾为溴化试剂，例如阻燃剂四溴双酚A的一条合成路线如下：
用70％的过氧化叔丁醇或34％的H2O2-HBr体系实现了芳环上的单溴代反应，特别是当芳环上含有甲氧基等活化基团时，反应收率可达98％，但当含有氯等钝化基团时收率降低。用KBr-H2O2体系，以分子筛（HZSM-5）催化甲氧基苯和取代苯胺苯环的溴化，溴化收率可达90％以上，但无法对如溴苯之类的钝化苯环进行氧化溴化。在四丁基溴化铵催化下，用HBr-NaBO3可以实现苯和活化芳环的溴化，收率70％～88％，但不适用于钝化芳环的溴代。
微波用于H2O2-HBr体系进行芳环溴代也有报道。例如：
[bmim]Br3是一种芳香胺芳环上单溴化的良好区域选择性溴化剂。反应中溴原子引入芳环原来氨基的对位，若对位已有取代基，则可以引入原来氨基的邻位，溴化物的收率很高。例如 重要的药物合成中间体2-氨基-5-溴吡啶（9）的合成。
其他溴化剂还有NBS、HOBr、酰基次溴酸酐（AcOBr、CF3CO2Br等），尤其是后者，活性很高。一般而言，上述试剂往往是以整个分子参与反应的，但可以同时生成溴正离子。Lewis酸可以催化生成溴正离子作为亲电试剂。
近年来人们还发现了一类强亲电能力的卤化剂，例如二（均可力丁）溴（或碘）六氟磷酸酯A和B，它们可以对活性差的吡啶环进行多卤代反应。该类试剂对于单或多卤代无选择性，即使控制其用量，也是得到单、多卤代产物的混合物。随着卤代试剂用量的增加，多卤代物的比例增加。
芳香酮类化合物在三氯化铝催化剂存在下用溴进行溴化时，三氯化铝的用量对反应有明显的影响。微量三氯化铝催化芳香酮的烯醇化，Br2与烯醇式的C=C发生亲电取代，生成C6H5COCH2Br。
当有大量三氯化铝时，发生如下反应：
并进一步发生苯环上的亲电取代，乙酰基是间位定位基，从而主要得到间溴苯乙酮（10）。
芳杂环的卤化比较复杂。吡咯、噻吩、呋喃的卤化非常容易，但不同的五元杂环化合物卤化时异构体的比例差别很大。
噻吩在冰醋酸中于10℃以下与溴反应生成抗凝药噻氯匹啶（Ticlopidine）等的中间体α-溴代噻吩（11）。
如下溴化反应发生在噻吩环的α-位，生成的产物（12）为催眠镇静药溴替唑仑（Brotizolam）的中间体。
α-噻吩甲酸酯用溴作溴化剂，几乎定量生成5-溴噻吩-2-甲酸酯（13）。
治疗绝经期后骨质疏松症的药物盐酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）、乳腺癌治疗药阿唑昔芬（Arzoxifene）等的中间体3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩的合成如下。
3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩[3-Bromo-2-（4-bromophenyl）-6-methoxybenzo[b]thiophene]，C15H10Br2OS，398.11。亮褐色固体。
制法 Qin Zhihui，Kastrati I，Chandrasena R P，et al.J Med Chem，2007，50：2682.
于安有搅拌器、回流冷凝器的干燥的250 mL反应瓶中，加入2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并[b]噻吩（2）3.13 g，70 mL干燥的二氯甲烷，搅拌下室温加入1.45 g N-溴代乙酰胺，搅拌反应2 h。加入100 mL二氯甲烷稀释，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得亮褐色固体（1）3.7 g，收率95％。
α-吡咯甲酸酯用溴作溴化剂时，在与上述反应相似的条件下，生成4-溴和5-溴吡咯-2-甲酸酯的混合物。而且4-溴代产物的生成量远远高于5-溴代产物。
吲哚的3-位活泼，用NCS在二氯甲烷中氯化，生成3-氯吲哚衍生物。例如消炎镇痛药氨芬酸钠（Amfenac Sodium）中间体3-氯-7-苯甲酰基吲哚的合成。
3-氯-7-苯甲酰基吲哚（3-Chloro-7-benzoylindole），C15H10ClNO，255.70。mp148～149.5℃
制法 陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：60.
7-苯甲酰基吲哚（3）：于反应瓶中，加人7-苯甲酰基二氢吲哚（2）223 g（1 mol），二氧化锰261 g（3 mol）和二氯甲烷2.23 L，加热搅拌回流18 h。过滤，用热二氯甲烷200 mL洗滤渣，合并滤液和洗液，得（3）的二氯甲烷溶液（直接用于下步反应）。回收溶剂，冷却固化，得粗品（3）。用甲苯重结晶，得化合物（3），mp103～104℃。
3-氯-7-苯甲酰基吲哚（1）：于干燥反应瓶中，加入上步溶液（3），氮气保护下，于15～20℃，分四等份加入N-氯代琥珀酰亚胺119 g（0.87 mol），需时1.5 h，再搅拌1 h。反应毕，水洗。水层用二氯甲烷200 mL提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。回收溶剂，固化，得粗品（1）（直接用于下步反应）。用甲醇重结晶，mp 148～149.5℃。
如下反应溴代发生在苯环上，生成的产物（14）为血管扩张药富马酸溴长春胺（Brovincamine Fumarate）的中间体。
吡啶卤化时，由于生成的卤化氢以及加入的催化剂能与吡啶环上的氮原子结合，进一步降低了环上的电子云密度，反应更难进行。但溴化时加入一些氧化剂如三氧化硫，除去生成的溴化氢，则收率明显提高。例如3-溴吡啶（15）的合成，3-溴吡啶是抗菌药巴洛沙星（Balofloxacin）中间体。
3-氨基吡啶用HCl-H2O2作氯化剂，生成抗消化性溃疡药哌仑西平（Pirenzepine）等的中间体2-氯-3-氨基吡啶（16）。
对于氟化反应而言，用氟进行氟化反应难以控制，缺少实用价值。但在某些情况下仍可进行。例如5-氟尿嘧啶（17），其中一条合成路线是用尿嘧啶直接用由氮气稀释的氟气体进行氟化：
（17）是抗代谢类抗肿瘤药物。此时反应机理，可能是首先加成，而后再进行消除得到5-氟尿嘧啶。
一般来说使用氟进行单氟代是比较困难的，产物往往是多氟代物。使用氟反应太剧烈，放热量很大，难以控制，会造成碳-碳键的断裂。氟气高反应活性的原因是F-F键较低的分裂能（153 kJ/mol）和F-C键的高键能（356～435 kJ/mol），反应放热量很大。使用氟直接氟化都在低温下用惰性气体如氮气、二氧化碳或氦气进行稀释，并用惰性溶剂稀释有机反应底物，以利于有效控制。
异喹啉环不能被氟化，但在乙酸溶液中，N-甲基异喹诺酮可以被氟化。
同样条件下，氟气可以将3-甲氧羰基吡唑进行氟化，得到4-氟-3-甲氧羰基吡唑。
氟的引入往往会对生物活性物质产生特殊的作用，因而越来越受到重视，对于专一性强的氟化方法的研究也越来越活跃，并已经取得了许多进展。其中以元素氟和由元素氟衍生的新氟化试剂最突出，有不少已用于芳环或芳杂环的氟化反应。直接由元素氟衍生的一些试剂如下：
这些氟化试剂可以看做是“F+”的亲电性氟化剂。虽然它们的反应机理尚不太清楚，但具体的氟化反应的应用已有不少报道。例如：
又如抗精神病特效药三氟哌啶醇（Trifluperidol）等的中间体氟苯的合成。
氟苯（Fluorobenzene），C6H5F，96.10。无水液体。bp 82～83℃。
，
。与乙醇、乙醚混溶。
制法 Kollonitsch J，Barash L，Doldouras G A.J Am Chem Soc，1970，92（25）：7494.
于安有磁力搅拌器、回流冷凝器的100 mL反应瓶中，加入1.95 g（25 mmol）的无水苯（2）和80 mL的三氯氟甲烷，用液氮浴降温至-78℃，用高压汞灯（220 V，250 W）光照，于1 h内通入2.1 g（20 mmol）的氟氧基三氟甲烷气体。而后于-78℃光照搅拌反应30 min，缓慢升至室温搅拌1 h。气-液色谱分析，其中（1）的收率65％。副产物三氟甲氧基苯收率10％。
碘的活性低，而且苯环上的碘化是可逆的，生成的碘化氢对有机碘化物有脱碘作用，只有不断除去碘化氢才能使反应顺利进行。除去碘化氢最常用的方法是加入氧化剂，例如硝酸、过氧化氢、碘酸钾、碘酸、次氯酸钠等。也可加入碱性物质中和碘化氢，如氨、氢氧化钠、碳酸钠等。加入氧化镁、氧化汞等可与碘化氢形成难溶于水的碘化物。常用的碘化剂有：碘-发烟硫酸、三碘化铝-氯化铜、三氟乙酸碘、碘-过碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化钾-三氧化二铊、氯化碘等。例如治疗甲状腺疾病的甲状腺素（18）的合成：
4-碘-2-三氟甲基苯胺（19）为平喘药盐酸马布特罗（Mabuterol hydrochloride）的中间体。
芳环的碘化反应，氯化碘应用比较多。例如非离子型X-CT造影剂碘海醇（Iohexol）中间体（20）的合成：
又如胆道造影剂碘番酸（Iopanoic acid）等的中间体2，4，6-三碘-3-氨基苯甲酸的合成。
2，4，6-三碘-3-氨基苯甲酸（3-Amino-2，4，6-triiodobenzoic acid），C7H4I3NO2，514.83。白色鳞片状结晶体。mp 196～197.5℃，不溶于水。
制法 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：120.
于烧杯中加入间氨基苯甲酸（2）40 g（0.292 mol），水1500 mL，浓盐酸30 mL，搅拌使溶解。加热，活性炭脱色，过滤，得无色溶液。将溶液转入按有搅拌器的反应瓶中，室温下滴加5 mol/L氯化碘-氯化钾溶液200 mL，加完后搅拌30 min。升温至60℃反应3 h。放置过夜，滤出析出的固体，依次用热水、10％的亚硫酸氢钠、冷水洗涤至不呈酸性，得褐色粉状物。将其溶于10％的氢氧化钠200 mL中，加热至沸，趁热过滤。滤液冷却，滴加20％的氢氧化钠溶液至不再析出固体。抽滤，水洗，将滤饼溶于1500 mL热水中，活性炭脱色，过滤，得浅黄色溶液。用盐酸调至酸性，析出鳞片状结晶，抽滤，水洗，干燥，得化合物（1）120 g，收率75％。mp 192～195℃。
氯化碘为棕红色液体，不太稳定，与氯化钠配成1:1的配合物（ICl-NaCl）则稳定的多，在工业上得到应用。
在三氟醋酸银催化下，可以使用碘进行芳环上的碘化反应，例如：
在四醋酸铅存在下用碘可以使活泼芳环和芳杂环进行碘化反应。
对于碘代反应的机理研究远不如溴代和氯代反应清楚。碘自身不活泼，只能与苯酚等活泼底物直接反应，有很好的证据显示，此时进攻的实体是碘；当采用过氧乙酸作催化剂时，AcOI可能是进攻的实体；当采用SO3或HIO3作氧化剂时，进攻实体可能是
。在有些情况下进攻实体可能是I+。