第二节　卤甲基化反应

在无水氯化锌或无水氯化铝、四氯化锡等Lewis酸催化下，苯与甲醛及氯化氢反应，生成氯化苄，在苯环上引入一个氯甲基，该反应称为氯甲基化反应，是由法国化学家Blanc G L于1923年发现的，后来也称为Blanc氯甲基化反应。

实际反应中是常使用多聚甲醛。

氯甲基化反应在有机合成中具有重要的用途，芳环上引入卤甲基后，可以转化为多种基团，如—CH₃、—CH₂OH、—CHO、—CH₂CN、—CH₂NH₂、—CH₂R等，从而可以合成一系列新的化合物，是十分重要的中间体，在药物及其中间体的合成中应用广泛。

氯甲基化反应可能的反应机理如下：

氯甲基化反应适用于苯、烷基苯、烷氧基苯、卤苯及稠环芳烃等。萘发生该反应生成的1-氯甲基萘为抗真菌药盐酸萘替芬（Naftifine hydrochloride）中间体。

抗过敏药布可利嗪（Buclizine）中间体对-叔丁基苄氯的合成如下。

对叔丁基苄氯（p-tert-Butylbenzyl chloride），C₁₁H₁₅Cl，182.69。无色液体。bp 124～132℃/3.3 kPa。溶于乙醚、氯仿、苯等有机溶剂，不溶于水，但遇水慢慢分解。

制法　孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：240.

于安有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应瓶中，加入叔丁基苯（2）134 g（1 mol），工业盐酸（30％）315 mL，多聚甲醛88.5 g（相当于甲醛3 mol），氯化锌148 g，冰醋酸140 g，搅拌下加热至60℃，滴加三氯化磷130 g，控制滴加温度在65～70℃。加完后继续于65～70℃搅拌反应7 h。冷至30℃以下，分出下层酸层。油层水洗两次再用5％的碳酸氢钠洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，收集124～132℃/3.3 kPa的馏分，得化合物（1）173 g，收率95％。

一、氯甲基化试剂

1.甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛与盐酸

经典的氯甲基化反应是以HCHO、（HCHO）₃、（HCHO）_n与浓盐酸为氯甲基化试剂。虽然它们反应活性较低，反应时间长，产率不高，但它们价格低廉，文献中的报道仍然最多。有时也可以使用甲醛缩二甲醇来代替甲醛。例如重要有机合成中间体2-氯甲基-4-硝基苯酚的合成：

2.氯甲醚或双氯甲醚ClCH₂OCH₃和（ClCH₂）₂O

氯甲醚或双氯甲醚可以代替HCHO-HCl等作为氯甲基化试剂，它们活性高、反应选择性好。但它们不稳定、易挥发、刺激性大、有腐蚀性、有剧毒，是两种已知的致癌化合物。尽管如此，文献中仍有不少报道。例如如下反应：

3.氯甲基烷基醚ClCH₂O（CH₂）_nCH₃和ClCH₂O（CH₂）_nOCH₂Cl（n=1～7）等

这些氯甲基烷基醚具有沸点高、毒性低、活性高、易回收等特点，至今未发现其有致癌作用。作为氯甲基化试剂安全有效。文献中有较多应用报道，尤其是在离子交换树脂的制备中。

4.其他氯甲基化试剂

除了上述氯甲基化试剂以外，ClCH₂SiMe₃、ClSiMe₃-HCHO、CH₃OCH₂COCl、CH₃OCO₂CH₂Cl和ClCH₂OCH₂OCH₂Cl等作为氯甲基试剂也常见于文献报道中。例如如下反应：

二、卤甲基化反应的催化剂

（1）质子酸　H₂SO₄、HCl、H₃PO₄及水解后可生成HCl、H₂SO₄的ClSO₃H，都可用作氯甲基化催化剂。例如消炎镇痛药普拉洛芬（Pranoprofen）中间体（21）的合成。

又如抗肿瘤药三尖杉酯碱（Harringtonine）中间体（22）的合成：

又如檗碱盐酸盐（盐酸黄连素）的中间体胡椒基甲醛的合成。

胡椒基甲醛（Heliotropine，3，4-Methylenedioxybenzaldehyde），C₈H₆O₃，150.13。无色有光泽的结晶。mp 37℃，bp约263℃，88℃/66.66kPa。有葵花香味。易溶于乙醇、乙醚。溶于500份水中。

制法　①章思规主编.实用精细化学品手册：有机卷（下）.北京：化学工业出版社，1996：1440.

②Knudsen R D，et al.J Org Chem，1975，40：2878.

于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入胡椒醛（2）100 g（0.82 mol），三聚甲醛39.2 g（1.3 mol），搅拌均匀，保持15～25℃滴加浓盐酸300 mL，加完后于25～30℃反应3.5 h。冷却至20℃以下，静置，分出油状物，得胡椒苄氯（3）。

于安有温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中加入乌洛托品175 g（1.25 mol），乙酸55 g，水50 mL。水浴冷却，于20℃滴加胡椒苄氯（3），滴加时注意反应液温度不要超过35℃。加完后于40℃反应1 h使之生成盐。加水800 mL，于100～102℃反应3 h，进行水解。冷却至40℃，用氯仿提取（150 mL×3）。合并氯仿提取液，减压回收氯仿，再减压蒸馏，收集100～120℃/0.53～0.80 kPa的馏分，冷后固化，得胡椒甲醛（1）75 g，收率61％。

（2）金属盐酸盐　ZnCl₂、SnCl₄、FeCl₃、AlCl₃、CuCl₂等Lewis酸及三价镧系元素盐类，都曾用作氯甲基化反应的催化剂，尤其是底物活性不大的反应。最常用的是以无水ZnCl₂为催化剂。有报道以AlCl₃为催化剂，1-甲基-2-吡咯酮的4位上氯甲基化产率较高，位置选择性相当好。

抗过敏药阿司咪唑（Astemizole）等的中间体对氟苄基氯的合成如下。

对氟苄基氯（p-Fluorobenzyl chloride），C₇H₆ClF，144.58。无色液体。bp 69～74℃/2，26 kPa。

制法　陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：37.

于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入多聚甲醛30 g（1 mol），四氯化碳100 mL，无水氯化锌20 g（0.147 mol），混合后慢慢通入干燥的氯化氢气体1.5 h。加入氟苯（2）48 g（0.5 mol），无水氯化锌1.5 g（11 mmol），于50℃搅拌反应5.5 h。分出有机层，依次用水、5％的碳酸氢钠、水洗涤，无水氯化钙干燥。回收溶剂后减压蒸馏，收集69～74℃/2，26 kPa的馏分，得化合物（1）56.4 g，收率78％。

（3）质子酸与盐酸盐的并用　更多的氯甲基化反应采用质子酸与盐酸盐协同催化，催化效果更好，较单独使用时产率提高。用H₂SO₄和FeCl₃作催化剂，使聚苯乙烯氯甲基化生产离子交换树脂，较单独用H₂SO₄时产率要高得多。有人详细比较了以HCHO-HCl为氯甲基化试剂，AlCl₃、ZnCl₂、FeCl₃、SnCl₄作催化剂时甲苯氯甲基化的催化活性。F-C类型的催化剂较H₃PO₄的催化活性高，而FeCl₃的催化活性最高。

三、影响氯甲基化反应的因素

1.芳环上取代基的影响

芳环上的给电子取代基可以提高反应速率，而吸电子基团则显著降低反应速率，甚至不反应。例如硝基苯很难发生氯甲基化反应。但分子中同时含有强给电子基团和吸电子基团的芳烃，仍可以发生该反应。例如[Yanagi Takashi，Kikuchi Ken，et al.Chem & Pharm Bull，2001，49（8）：1018]对羟基苯乙酮的氯甲基化，生成的产物是防治支气管哮喘，喘息性支气管炎与肺气肿病人的支气管痉挛药物沙丁胺醇（Salbutamol）的中间体。

2.催化剂与亲电取代位置

催化剂不同，芳香烃氯甲基化取代位置也可能不同，文献中有一些这种报道。苯乙烯的氯甲基化反应，以ZnCl₂、FeCl₃或Fe₂O₃为催化剂时，氯甲基化发生在芳环上，而以CuCl₂催化剂时，氯甲基化发生在侧链上，生成。

3.溶剂

芳香烃的氯甲基化通常以过量芳香烃作溶剂，但也常常选择合适的惰性溶剂。CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、C₂H₄Cl₂等氯化烃类以及c-C₆H₁₂、n-C₆H₁₄、CS₂、CH₃NO₂、AcOH、Ac₂O、C₂H₅OH等都可作为氯甲基化反应溶剂。

4.相转移催化剂的应用

相转移催化剂用于芳香烃的氯甲基化反应的报道越来越多。在季胺盐存在下，烷基苯氯甲基化的选择性得到了改良，其中异丙苯的氯甲基化产率达98％，p/o选择性达8.2。用四乙基溴化铵为相转移催化剂，使氢化黄樟素氯甲基化反应的转化率达96.6％，定位选择性达100％[唐道琼.广西化工，2000，29（2）：15]。反应生成的化合物（23）是贮存粮食的杀虫增效剂胡椒基丁醚的中间体。

5.其他卤甲基化反应

用HBr代替HCl，则发生溴甲基化反应。α-溴甲基萘、苄基溴、对氯苄基溴等都可以用此方法来合成。茴香酸乙酯、水杨醛、水杨酸、苯基醚等也可以发生该反应。例如抗真菌药盐酸阿莫洛芬（Amorolfine hydrochloride）的中间体（24）的合成（孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：232）。

也可以进行碘甲基化反应。氯甲基醚和多聚甲醛在冰醋酸溶液中反应，加入氢碘酸则会生成碘甲基化产物。

使用乙醛代替甲醛，则可以发生氯乙基化反应，例如：

丙醛、丁醛也可以发生氯丙基化和氯丁基化，但这方面的报道不多。不过，此时的反应称为Quelet反应，是由Quelet R 1932年首先报道的。

有报道，乙酰苯胺进行氯甲基化反应，主要得到了N-氯甲基化产物。