肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，肺癌的发病率在我国增长迅猛，根据有关数据 ^［1］显示国内无论是城市还是农村，肺癌发病率都位于第一位。非小细胞肺癌占肺癌的75%～80%，其中ⅢA（N2）期NSCLC为25%～30%，其术后5年生存率为17%～25% ^［2］。ⅢA（N2）期NSCLC患者单纯手术后有较高的复发率和死亡率，现将国内外术后辅助治疗方法作一综述，并思考研究结果给我们带来的启示。

术后辅助化疗能够杀死已经发生的远处亚临床转移灶，减少和预防发生远处转移。多个前瞻性Ⅲ期临床试验已经证实了术后化疗可以明显提高ⅢA（N2）期非小细胞肺癌的生存期。

国际NSCLC辅助治疗实验（International Adjuvant Lung Cancer Trial，IALT） ^［3］将1867例NSCLC患者（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）随机分入两组，一组为单纯手术组，另一组为手术加辅助化疗组。手术加辅助化疗组使用的化疗方案均以顺铂为基础。研究结果提示，手术加辅助化疗组的5年生存率为44.5%，而单纯手术组的5年生存率为40.4%（P＜0.03），说明术后化疗具有提高患者5年生存率的功效。此外，该结果还表明术后化疗能降低术后的局部复发率。

诺维本辅助化疗国际试验者协会（Adjuvant Navelbine International Trialist Association，ANITA） ^［4］的临床实验结果显示，407例NP方案（诺维本+顺铂）化疗组较对照组（433例）的5年生存率和7年生存率分别提高8.6%和8.4%。进一步分析显示，Ⅱ期、ⅢA期NSCLC患者术后化疗采用NP方案对提高生存率有较明显效果。

Pignond等 ^［5］对IALT和ANITA等相关肺癌顺铂辅助化疗（lung adjuvant cisplatinevaluation，LACE）的临床研究进行了荟萃分析，共有4586例患者入组，化疗组总生存期（overall survival，OS）显著改善（P=0.005），死亡风险相比对照组下降了11%，患者5年生存获益提高5.3%±1.6%。该荟萃分析奠定了ⅢA期NSCLC患者术后应用辅助化疗的基础。

Arriagada等 ^［6］同时进行的2个荟萃分析也证实了术后化疗的作用。第一个荟萃分析纳入34个试验中8447例患者，一组为单纯手术组，一组为手术+化疗组，结果显示术后辅助化疗可以使5年生存率提高4%。第二个荟萃分析基于13个试验中2660例患者，试验分为手术+放疗和手术+放疗+化疗两组，分析后发现化疗使5年生存率提高4%。

在化疗方案选择方面，美国西南肿瘤研究合作组（Southwest Oncology Group，SWOG） ^［7］分析了408例晚期NSCLC患者Ⅲ期临床试验结果，认为以顺铂为基础的化疗方案比非顺铂为基础的化疗方案可以明显延长患者的生存期，顺铂单药虽然有效率不高（12%～14%），但对生存期的影响有意义。此外，Keunchil ^［8］分析438例患者比较紫杉醇+卡铂与长春瑞滨+顺铂的疗效。结果显示：两种化疗方案的无复发生存期和总生存没有显著差异，因此该试验认为可以选择紫杉醇+卡铂作为NSCLC术后辅助化疗的替代方案。根据术后病理状况选择化疗方案可能更加有利于延长OS。George等 ^［9］对应用含培美曲塞的化疗方案进行总结后认为对于非鳞癌NSCLC患者术后采用含培美曲塞的化疗方案获益最大，并且培美曲塞联合卡铂或顺铂方案可行性高，毒副作用也可耐受。正在进行Ⅲ期临床试验（UMIN000006737） ^［10］和Ⅱ期临床试验（NCT01258127） ^［11］将探讨含培美曲塞方案对非鳞癌NSCLC患者术后化疗的有效性。

术后化疗可以使Ⅲ期NSCLC患者提高生存率 ^{［3-6，12，13］}。因此，美国临床肿瘤学会（the American Society of Clinical Oncology，ASCO）和欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）推荐Ⅲ期NSCLC患者术后常规化疗，从而使患者受益 ^{［14，15］}。但是，目前术后辅助化疗虽提高了Ⅲ期NSCLC患者的临床获益但OS提高幅度有限，毒副作用发生率较高和非肺癌相关死亡率增加。因此，NSCLC患者的术后辅助化疗仍需以治疗效果佳、毒副作用发生率较低为目的，综合考虑患者病理类型以及生存状态，寻找更加理想的药物。

NSCLC患者中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的持续表达与肿瘤侵袭性、治疗反应差、治疗预后不佳有关 ^［16-20］。现在普遍认为EGFR通路在上皮细胞恶变的过程中发挥重要作用，并被看作是全身治疗的一个潜在靶点 ^［21］。EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）可以结合在EGFR内部并阻断下游通路。因此，对于NSCLC患者，EGFR抑制剂可以起到减少肿瘤细胞增殖、加速细胞凋亡、降低新生血管生成和抑制侵袭的作用 ^［22］。IPASS临床试验 ^［23］证明了EGFR突变是重要的预后因素，吉非替尼可以提高晚期EGFR突变NSCLC患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）和肿瘤反应，但对OS无益。OPTIMAL临床研究 ^［24］证明厄洛替尼可使晚期NSCLCEGFR突变患者的PFS提高8.5个月，并且耐受性更好。

Glenwood ^［25］等进行的一项多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，试验结果于2013年发表在柳叶刀杂志。该试验共入组了503例ⅠB、Ⅱ、ⅢA期完全切除术后的NSCLC患者，并随机分为吉非替尼组和安慰剂组。平均随访时间为4.7个月。试验结果发现两组的OS（HR 1.24，P=0.14）和PFS（HR 1.22，P=0.15）差异无统计学意义。对344 例EGFR为野生型的患者行探索性分析未能证明吉非替尼组对OS（HR 1.24，P=0.18）及PFS（HR 1.28，P=0.14）的优势。与此相似的是，15例EGFR 突变的患者的OS（HR 3.16，P=0.15）和PFS（HR 1.84，P=0.395）也均未获益。虽然本试验提前终止、未对ⅢA期进行亚组分析、EGFR突变的患者数较少以及未对吉非替尼治疗作用做出明确评价，但现有的结果提示我们：吉非替尼对ⅢA期NSCLC患者不能带来生存获益。

现有临床试验表明，ⅢA期NSCLC患者术后应用小分子靶向药物不能使OS获益。临床实践中，目前不推荐术后常规应用小分子靶向药物。对于EGFR突变的ⅢA期NSCLC术后的患者仍需前瞻性多中心临床试验证明吉非替尼的作用。

ⅢA期NSCLC治疗失败原因为局部区域复发和远处转移，局部区域复发率为23%～33%，远处转移高达50%以上 ^［26］。目前已有证据显示术后化疗可降低ⅢA（N2）期NSCLC远处转移的发生，延长患者的生存期 ^{［3，4，12，13，27，28］}。因此，局部区域复发对患者的生存影响力度增加，而术后放疗作为局部治疗手段之一，可以起到杀死残留肿瘤或局部亚临床病灶的作用，理论上可以认为术后放疗可以提高局部控制率，从而提高N2患者的生存期。

1998年术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）meta分析小组 ^［29］对9组2128例NSCLC患者行术后放疗的随机临床研究结果进行综合分析。分析结果显示，术后放疗组（n=1056）和单纯手术组（n=1072）2年生存率分别为48%和55%（P=0.001），术后放疗组生存率没有提高反而降低。分层分析显示，术后放疗使生存率减低与分期有关，对N2患者没有证据表明术后放疗有负性作用。此外，进一步分析发现，该分析资料所使用的放疗设备落后，模拟定位采用二维放疗技术，使用侧野大面积照射，分割剂量采用大分割等，因此放疗的并发症和死亡率增高，从而抵消了放疗的生存获益。2009术后放疗Meta 分析小组更新报道 ^［30］，更新后共纳入了11项随机对照临床试验，共有2343例患者入组。结果显示PORT增加了18%的死亡风险，术后放疗2年生存率由58%降低到53%。但亚组分析表明术后辅助放疗对生存期的负性作用仅局限于Ⅰ期和Ⅱ期的NSCLC，而N2淋巴结转移的患者进行术后放疗是获益的。虽然纳入PORT随机对照临床试验存在着一些缺陷，如每组样本量较小、时间跨度大、分期不明确、入选标准差异大、放疗设备和技术落后，放疗的技术参数参差不齐，以及分析了一些未发表的数据，但是PORT研究的亚组分析显示在N2期的患者术后放疗并没有增加死亡风险。

2006年，美国流行病监督及最终结果（surveillance epidemiology and end results database，SEER）研究 ^［31］入组了生存期＞4个月，未接受放疗或仅行术后放疗经术后病理确诊Ⅱ或Ⅲ期NSCLC患者7465例。其中47%患者接受术后辅助放疗。入组患者行肺叶或全肺切除，并且完整记录术后淋巴结转移状况。多因素分析发现：男性、年龄大、T分期晚（T3、T4）、N2分期、较少淋巴结清除、3个或更多的阳性淋巴结等因素均提示总生存率差，术后放疗未提高总生存期。但亚组分析表明N2期NSCLC患者术后辅助放疗明显提高了OS（HR=0.855，P=0.0077），术后放疗使五年生存率由20%提高至27%，这提示术后放疗能够提高ⅢA（N2）期患者的生存疗效。尽管该研究为回顾性分析，但大样本资料提示术后放疗能提高ⅢA（N2）期患者的生存期对临床实践有重要的指导意义。

2008年诺维本辅助化疗国际试验者协会 ^［4］对临床研究回顾性分析也显示出对于ⅢA（N2）患者术后放疗的重要性。该研究共有840例ⅠB～ⅢA患者随机分成观察组和术后化疗组。两组中均有部分患者接受了术后放疗。按照术后淋巴结转移状态进行分层分析，在术后病理为N2者，无论在观察组还是术后化疗组，术后辅助放疗均提高了患者总生存率。总生存率提高分别为：观察组由 16.6%提高到21.3%；术后化疗组由34.0%提高到 47.4%。多因素分析同样也显示：术后病理为N2患者术后放疗无论在无瘤生存和总生存方面均有提高疗效作用。虽然该研究中术后放疗不是一个随机对照的变量，但该研究认为对于术后病理证实为N2的患者，术后辅助放疗在总生存率和无瘤生存率方面均显示出具有提高疗效的作用，可以考虑临床应用。

同时，国内也做了许多关于ⅢA（N2）完全切除术后影响预后因素的研究。戴洪海等 ^［32］单中心回顾性分析了221例术后病理分期为ⅢA（N2）期NSCLC患者术后辅助放疗的作用，研究表明术后放疗具有提高局部无复发生存率和无远处转移生存率的作用，多因素分析提示术后放疗可显著延长生存期（P=0.000）。卢铀等 ^［33］通过多中心回顾性分析ⅢA（N2）期NSCLC术后化疗、放疗和术后单纯化疗的作用。研究结果显示，与术后单纯化疗相比，术后辅助放化疗显著提高手术切除ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期，5年生存期由14.4%提高至30.5%（P=0.007）。

纵隔淋巴结转移站数、是否有肿瘤残留、病理类型、放疗技术都是ⅢA（N2）期NSCLC重要的预后因素，影响患者从术后放疗中获益 ^［34-38］。黄国俊 ^［34］回顾性分析了325例NSCLC（N2）患者外科治疗后辅助放疗的效果。试验结果表明术后放疗有益于提高N2患者的远期生存，尤其对于那些有肿瘤残留和（或）纵隔转移淋巴结＞3枚的患者。韦尉东等 ^［35］对271例ⅢA期NSCLC完全切除术后的回顾性分析发现，虽然放疗组与非放疗组5年生存率差异不大，但分层后分析显示出N2阳性腺癌的患者能从完全切除术后的纵隔放疗中获益。张连民等 ^［36］报道术后辅助放疗可以延长ⅢA（N2）期患者的生存期，在腺癌患者中这一趋势最为明显。2013年，Charlotte等 ^［38］在欧洲肿瘤放疗和治疗杂志上发表了一篇荟萃分析，分析结果显示ⅢA（N2）期NSCLC的患者即使曾接受过诱导化疗和手术治疗，在术后应用现代放疗技术实施放疗依旧能够提高局部控制率和改善生存。该荟萃分析中共纳入11个Ⅲ期试验（2387例患者）分析OS，纳入8个试验（1677例患者）分析局部复发（local recurrence，LR）。荟萃分析后表明无论是单独使用钴60或直线加速器或者二者联合应用，术后放疗均可以降低LR。而OS的改善仅仅见于单独使用直线加速器（HR 0.76，P=0.02）；与此同时，直线加速器可以使局部控制更好（HR 0.31，P=0.01）。应用现代放疗技术的术后放疗，可以使局部复发率由30%降低至10%，同时可以使五年生存率提高至13%，即该荟萃分析认为大约2/3局部控制可以转化为总生存的提高。Kepka ^［39］等发现术后三维适形放疗和单纯手术相比，术后放疗对生活质量，心肺疾病发生和非肿瘤相关死亡并没有明显影响。一项正在进行的由肺癌辅助放疗小组（Lung Adjuvant Radiotherapy Trail，Lung ART）开展的Ⅲ期试验 ^［40］试图比较三维适形术后放疗与不进行术后放疗在病理证实的N2期NSCLC患者的差异，该试验或许能够解决回顾性分析所存在的偏倚。该试验正在进行中，结果或许能够更好的证明现代放疗技术可以使ⅢA（N2）NSCLC患者获益。

因此，对于ⅢA（N2）NSCLC患者推荐术后放疗，尤其是纵隔转移淋巴结＞3枚、病理类型为腺癌的患者。此外，应用现代放疗技术不仅可以提高局部控制和总生存，还能够降低心肺等毒副作用 ^［38］。放疗技术的发展及现代放疗计划的实施能增加术后放疗的获益 ^{［40，41］}。

术后放疗临床靶区（clinical target volume，CTV）的定义各个肿瘤中心尚未达成一致 ^［42-45］。

荷兰阿姆斯特丹自由大学医学中心分析了来自不同肿瘤中心的17位胸部肿瘤放疗专 家勾画ⅢA（N2）期NSCLC术后靶区，结果显示不同医生之间术后放疗靶区勾画存在着较大差异 ^［45］。2007年所报道 ^［46］的一组术后放疗采用的放疗参数中，放疗技术及参数在不同的肿瘤中心差异较大。尤其是术后放疗所需要照射范围各中心和各医生之间存在明显差异。但这种差异可以由前瞻性临床试验的研究方案统一确定的靶区勾画标准来降低 ^［45］。

不同肿瘤中心靶区勾画范围不同。Kepka等 ^［44］将CTV定义为病理证实的支气管残端和有转移的淋巴结站。此外，虽未受侵但有高危（＞10%）可能的微观浸润的淋巴结也包含在内，即：同侧肺门淋巴结，隆突下淋巴结，同侧下气管旁淋巴结（4R或4L），对于左肺癌还应该包括血管前淋巴结（3A）和主肺动脉窗淋巴结（5区）。CTV外扩1cm为计划靶区（plan target volume，PTV）。PTV边缘剂量为54～56Gy。试验结果是只有2%的局部复发是发生在CTV边缘或以外。作者认为边缘或野外复发概率为2%是相对较低的，因此认为他们对CTV的定义是安全可取的。Mile等 ^［47］从随机试验中抽取数据后应用数学模型证明了小野照射的毒性更低，但是Kepka建议临床医师仍需谨慎减小N2患者的靶区体积，因为未经活检的淋巴结有微观浸润的风险。Spoelstra等 ^［45］进行的一项国际性靶区勾画分析中认为CTV应包括支气管残端、任何与瘤床相邻有可能侵及胸膜的淋巴结及已侵犯的淋巴结、同侧肺门淋巴结（10区）、隆突下淋巴结（7区）、下气管旁淋巴结（4区）。对于左肺癌，主动脉下（5区）及主动脉旁（6区）淋巴结也应包含在CTV内。

国内的相关研究关于靶区勾画也未达成一致。上海复旦大学附属肿瘤医院靶区：对于左肺癌CTV应包括2区、3区（不包含3A、3P）、4区、5区、6区、7区、10L区、11L区；对于右肺癌CTV包括2R区、3区（不包含3A、3P）、4R区、7区、10R区、11R区 ^［48］。岳金波等 ^［49］报道靶区包括包括支气管断端、阳性的淋巴结区域±同侧肺门淋巴结、隆突下淋巴结。刘翼等 ^［50］报道的靶区包含右肺上叶、中叶或左肺上叶病变，包括瘤床区，支气管残端，同侧肺门区，同侧纵隔（上至胸廓入口，下至隆突下5cm）；对于右肺下叶或者左肺下叶病变，则照射范围还包括食管旁淋巴结及下肺韧带淋巴结。曹卡加等 ^［51］报道的靶区包含患侧肺门和隆突下5cm以上纵隔，原发肿瘤位于下肺者，则照射全纵隔。傅小龙等 ^［52］研究250例pT1-3N2 NSCLC患者局部失败的模式并通过对失败模式的研究希望能够为CTV的勾画提供指导建议。研究表明对于左肺癌4R区、7区、4L区、6区、10L区、5区容易发生局部失败；而右肺癌2R区、10R区、4R区、7区是常见局部失败位置。因此，术后放疗靶区勾画时CTV应包含上述淋巴结区域。傅小龙等 ^［52］正在进行一项关于术后放疗失败方式的前瞻性研究，该研究结果可能为术后放疗靶区勾画带来建议。

综合各个试验研究可以发现对于ⅢA（N2）期NSCLC患者，术后辅助放疗靶区各个肿瘤中心均有不同的勾画范围，靶区勾画仍存在争议。

ⅢA（N2）期NSCLC患者仅行手术治疗效果不佳，有较高的局部复发率或远处转移率。多项试验已经证明了术后辅助化疗能够杀灭亚临床转移灶，对于提高生存期有显著效用，高级别证据推荐临床应用术后辅助化疗。虽然靶向治疗对于晚期NSCLC有较明显生存获益，但对ⅢA期NSCLC患者其生存期获益的疗效尚未能证实，目前不推荐术后常规应用小分子靶向药物。对于ⅢA（N2）NSCLC患者推荐术后放疗，尤其是纵隔转移淋巴结＞3枚、病理类型为腺癌的患者。应用现代放疗技术不仅可以提高局部控制率，降低局部复发率，提高总生存，同时可以降低诸如放射性肺炎、肺纤维化以及放疗相关的心脏毒副作用。但术后靶区的勾画仍未达成共识，故应充分考虑每位患者的病理、手术状况、原发部位等实际情况，做到靶区勾画的个体化、规范化，同时期待前瞻性的研究为靶区勾画带来指导性建议。

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