第二节 睡眠调控的生理机制
一、双因素模型
Borbély博士提出的调控睡眠的双因素模型是目前公认有效的睡眠调控模型，分别是内稳态系统（sleep-wake homeostasis，process S）和昼夜节律系统（circadian process，process C），该模型认为两种系统共同参与睡眠的调控（图1-2）。
内稳态系统可以理解为个体的睡眠需求随着清醒时间的增加而增加，直到进入睡眠状态后，睡眠需求得到满足，精力体力得到恢复的过程。即随着个体日间清醒时间的延长，睡眠驱动力累积增多，睡意逐渐变强；直到进入睡眠，睡眠驱动力逐渐释放，醒后感觉精力充沛，然后又开始积累睡眠驱动力，直到下一次睡眠得到休息和放松。假如个体前一晚的睡眠量充足，第二天会感觉精力充沛，对睡眠需求也会减少；若前一晚睡眠量不足，日间也没有小憩，那么第二晚睡意会增加。该系统有助于个体维持恒定量的睡眠，使睡眠量趋于稳定。
有时即使夜间再困，一旦熬过了某个时间点，也可能会困意全无，直到第二天的某个时间段才有突如其来的睡意，这是因为调控睡眠的昼夜节律系统在起作用，该系统通过内在的生理时钟（circadian clock）（也称生物钟）控制一天的睡眠觉醒时间，即什么时间点入睡，什么时间点觉醒。一般而言，夜间褪黑素开始分泌时，个体会感觉有睡意，凌晨三四点是褪黑素分泌的高峰期，此时的核心体温最低，睡意最浓，当过了这个时间点，个体会慢慢进入清醒的状态。
内稳态系统和昼夜节律系统持续协同，相互作用。清醒状态下，随着机体清醒时间增加，睡眠驱动力逐渐积累，昼夜节律系统与内稳态系统产生拮抗作用，使个体维持警觉，保障正常工作和生活；在睡眠过程中，昼夜节律驱动的睡眠倾向增加与内稳态驱动的睡眠驱动力减少产生拮抗作用，从而保证个体能够维持睡眠状态。
图1-2 睡眠调控双因素模型的示意图
（一）内稳态系统
1.概念及主要作用
内稳态系统是根据不同睡眠需求进行调节的稳态过程，使大脑在睡眠-觉醒之间转换并处于动态平衡的系统。内稳态系统参与调节个体睡眠-觉醒过程，随着觉醒时间增加，内源性睡眠促进物质积累，使睡眠驱动力增大，睡眠中枢兴奋性增强，觉醒中枢兴奋性降低，个体感觉到睡意；反之，当睡眠驱动力减少时，睡眠中枢兴奋性降低，而觉醒中枢兴奋性增强，个体感觉清醒。
2.神经生理机制
调控睡眠-觉醒内稳态系统的核心位置是基底前脑区（BF），尤其该区域下丘脑的腹外侧视前区（VLPO）是睡眠-觉醒系统中负责睡眠的调控中枢。睡眠-觉醒的“触发器开关机制”理论上认为负责睡眠的核团VLPO与负责觉醒的结节乳头体核（TMN）、蓝斑核（LC）、背侧中缝核（DRN）等核团处于动态调控的过程中。VLPO神经元兴奋可抑制负责觉醒的 LC、DRN、TMN等核团的兴奋性，即VLPO神经元兴奋性增加能促进睡眠；VLPO能通过γ-氨基丁酸（GABA）抑制以TMN为代表的上行激动系统。同时，作为内稳态调节的重要神经体液因子，基底前脑区附近的腺苷也被认为是促进睡眠的重要神经递质，随着腺苷浓度增加，个体对睡眠的需求变大。
3.影响因素
影响内稳态系统的因素包括：日间睡眠（或清醒）时间，日间活动量，年龄，是否从事高认知负荷的工作，刺激性物质（如咖啡因）的使用等。
（1）日间睡眠（或清醒）时间：
个体日间清醒时间越长，睡眠驱动力越大，夜间越困倦；日间睡眠时间越长，夜间释放睡眠驱动力的需求越小，夜间相对清醒。
（2）日间活动量：
日间中等强度的运动有助于改善客观睡眠质量（如总睡眠时间增加、慢波睡眠增加、睡眠潜伏期减少）和主观睡眠质量，可使次日日间困倦感有所下降。有研究发现中老年人每周进行150分钟以上的中等强度运动，坚持6个月以后，可以显著降低失眠症状的严重程度。日间活动量增大会导致内源性睡眠促进物质积累，睡眠驱动力增大，夜间睡意更浓。
（3）年龄：
婴幼儿对睡眠驱动力的耐受性较低，难以维持长时间的觉醒，因此婴幼儿的睡眠相较于成人总是断断续续的，夜间很难睡“整觉”。婴幼儿的睡眠驱动力会随着觉醒时间增加而增加，进入睡眠后睡眠驱动力消减的速度比成人更快；而老年人相较于成人睡前积累的睡眠驱动力少，夜间深睡期占比少，因此老年人会表现出学习能力下降或者记忆能力不如从前的现象。
（4）高认知负荷的工作：
日间如果从事高认知负荷的工作，会消耗个体的体力和精力，导致夜间容易困倦。
（5）刺激性物质的使用：
刺激性物质（如咖啡因）的使用可能会阻断腺苷的分泌，促进觉醒，因此晚间或睡前应尽量避免摄入刺激性物质。
4.个体差异
（1）横向比较：
研究表明，相比男孩，女孩的睡眠时间更长，睡眠质量更好，睡眠片段化出现比例更少。这些差别从婴儿期就开始了，这种性别差异带来的睡眠时间和睡眠质量上的差异可能是由于生物因素导致的。研究发现成年女性比男性在日间更活跃，这种模式在儿童中也很常见，这种活跃一定程度上能够解释夜间睡眠质量的差异。与男性相比，女性的睡眠时长和慢波睡眠时长都更多，也更能适应外界干扰。早产儿和新生儿的睡眠是否存在性别差异仍有争议。
（2）纵向比较：
内稳态系统对不同年龄段个体的影响不太一致。相较于成人，婴幼儿对睡眠驱动力的耐受性较低，难以维持长时间的觉醒。婴幼儿的睡眠驱动力也会随着觉醒时间增加而增加，但随着进入睡眠而消减的速度更快；婴幼儿需要更少、更短的日间小睡，随着年龄的增长，儿童会表现出更稳固的睡眠模式。青春期个体的睡眠驱动力随着日间觉醒增加速度显著变慢，睡眠需求趋于稳定。进入老年期，个体的睡眠需求变少，容易出现早醒、深睡眠减少等现象。
小贴士
内稳态系统驱使个体恢复平衡状态。白天的清醒时间越长，工作越累，累积的疲惫感越多，个体夜间想要睡觉的动力就越强，夜间睡眠过程中将白天积累的疲惫逐渐清除后，第二天早上精力充沛。内稳态系统就是通过这样的调节来推动个体状态平衡。
增加睡眠驱动力的方法如下：
合适时间点的适量运动。运动消耗体力，进而增加夜间疲惫程度，加快入睡。可以在晨间、下午或傍晚运动，一般不要在睡前3小时运动，可能会导致兴奋，反而不利于睡眠。
日间小睡时间不宜过长。日间小睡时间过长会导致夜间睡眠驱动力减少，不利于入睡。
躺床时间不宜过多。白天不要一直在床上躺着，夜间没有睡意的时候也不要过早上床，这些习惯都不利于睡眠驱动力的增加。
（二）昼夜节律系统
1.概念及主要作用
昼夜节律系统，又称为生理时钟系统，是一种由基因决定的，即使在恒定黑暗的条件下依旧维持不变的节律周期。昼夜节律是一种普遍的节律现象，果蝇、斑马、鱼、小鼠及人类等生物中均存在昼夜节律系统。对人类而言，外界的某些刺激因素会导致昼夜节律的前移或后移，这些因素被称为授时因子，包括光照、饮食、锻炼和社交等。昼夜节律系统在日间促进维持清醒，在夜间巩固睡眠。
2.神经生理机制
光刺激经过视网膜下丘脑束（RHT）投射到视交叉上核（SCN）。RHT作为单突触传导通路连接了光敏感视网膜神经节细胞（ipRGC）与SCN。SCN接收外界光照信号后对核内时钟分子复合物（CLOCK-BMALl及CRY-PER等）进行调控，使其节律振荡与外界环境保持一致。RHT中视网膜神经节细胞释放的神经递质有谷氨酸、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）。谷氨酸、复合递质PACAP对SCN神经元产生的作用相似。来自视网膜神经节细胞含有PACAP的纤维可投射至内侧膝状体小叶（IGL），再经IGL投射至SCN。IGL的神经元以GABA和神经肽Y（neuropeptide Y）为共同递质，可以调节SCN与行为活动相关的时相移位。
3.影响因素
昼夜节律系统的影响因素主要包括光-暗循环、进食时间、夜班/轮班工作，以及个人特质（如昼夜节律评估倾向为清晨型或夜晚型）。授时因子会导致昼夜节律发生时相改变，其中可以同步昼夜节律系统的一个重要环境信号是光照。晨间光照可以使昼夜节律提前，而夜间光照使昼夜节律延后。光的相位反应曲线和其他如褪黑素等同步剂的特征是随着昼夜时间变化而变的阶段转换作用（phase-shifting effect），在降到最低核心体温（CBTmin）之前，傍晚的光照会延后昼夜节律，而在降到CBTmin之后，晨间的光照会引起昼夜节律的前移。
除光照是重要的授时因子外，其他的非光照刺激也能改变昼夜时相，比如锻炼、饮食及社交等，以傍晚这个时间点为分界线，在这之前运动能提前昼夜节律，在这之后运动会延后昼夜节律；褪黑素反应与光反应相反，若在傍晚给予褪黑素，昼夜节律会提前，若在早晨给予褪黑素，昼夜节律会延后；饮食时间是重要的“时间线索”，人体可以此区分白天与黑夜，并与之保持同步。如果夜间睡前加餐，会导致睡眠时间后移；如果不仅加餐还饮酒，酒精会缩短深度睡眠阶段的时间，导致更少的恢复性睡眠，以及延长浅睡眠的时间。
4.个体差异
（1）横向比较：
不同个体按昼夜节律可以分为清晨型、中间型和夜晚型，这些类型在昼夜偏好、睡眠-觉醒模式上有明显的个体差异。对清晨型的个体来说，起床时间较早，早上工作学习效率较高，夜间入睡时间较早；而夜晚型的个体在下午或傍晚的学习工作效率较高，夜间入睡时间较晚，早起时间较晚；中间型的个体处在两者之间。研究发现，夜晚型个体相较于清晨型而言，会出现更多的酗酒、吸烟等行为，因此树立健康的睡眠卫生意识，养成良好规律的作息有益于身心健康。
此外，生理时钟对男性和女性睡眠节律均有影响，女性的生理时钟更倾向于前移，即与男性相比，女性起床更早。
（2）纵向比较：
不同年龄段的个体受昼夜节律系统影响不一。
1）刚出生的婴幼儿24小时昼夜节律性不明显，体现在婴幼儿在白天与夜间的无序睡眠和觉醒；出生1个月后，生理时钟会发生变化；1月龄时，出现24小时核心体温节律；满2月龄时，夜间的睡眠时间比白天更长；满3月龄时，褪黑素的分泌遵循24小时节律周期；满6月龄时，定时协同机制趋于成熟水平，且保持到儿童中期。
2）随着青春期开始，睡眠时相开始延迟。
3）从中年开始，脑电波的波幅降低，数量减少，睡眠纺锤波也减少。
4）60岁以上老年人的睡眠会发生明显变化，包括睡眠时相前移、睡眠潜伏期延长、睡眠长度变短、N3期睡眠减少、睡眠片段化等现象；75岁以后N3期睡眠基本消失。老年人的睡眠-觉醒结构的变化可能与大脑皮层突触密度减少、突触活动下降和代谢率下降有关。
小贴士
昼夜节律系统能决定我们何时想睡，以及何时醒来。我们会发现生活中有一些人早睡早起，有一些人晚睡晚起，这是因为我们身体内部有运转的生理时钟，它会帮助我们每天在固定时间段内入睡，并保持睡眠状态，然后在固定时间段内醒来，开启生理开关。日间身体抑制褪黑素分泌，夜间促进褪黑素分泌，使个体感到昏昏欲睡，昼夜节律系统会帮助个体保持睡眠的状态。
维持稳定昼夜节律系统有利于身体健康，如果昼夜节律系统出现紊乱，则可能导致个体在该入睡时睡不着，或者日间嗜睡增多等诸多睡眠问题，因此日常生活中一定要避免临睡前长时间接触电子产品、服用咖啡等兴奋性饮品、睡眠环境过于嘈杂或明亮等影响昼夜节律系统的因素，养成良好睡眠卫生习惯。
二、清醒系统
（一）概念及主要作用
清醒系统也叫压力激发清醒系统，它的作用是使人体保持警觉和清醒。外界的压力、环境刺激和诱发的情绪均可激活清醒系统，即个体处于危险状态时能唤醒清醒系统。失眠患者表现为自主神经功能活动增强，代谢率、体温、心率上升，尿皮质醇和肾上腺素分泌增加，皮肤传导和肌肉张力增高，并且在睡眠开始或睡眠期间脑电图频率增快。
（二）起源
睡眠对于远古时期的原始人类来说是一件危险的事，因为他们面临着凶禽猛兽和自然灾害的威胁，由此发展出了清醒系统。一旦接收到外界潜在的危险信号，个体便会进入“战”或“逃”的准备状态，这时处于肾上腺素飙升、肌张力增加、心跳加速、大脑活跃等应激状态，将人体从睡眠状态拉回清醒状态。
现代社会，虽然没有凶禽猛兽威胁着我们夜晚的人身安全，但人体接触的感官刺激、诱发的情绪等因素仍然会唤醒清醒系统，抑制睡眠机制运转。
（三）神经生理机制
清醒程度与脑干网状上行激活系统（brain stem ascending activating reticular system）的活性有关。这个系统向大脑中枢发放冲动，一条传导通路沿着背侧上行到丘脑（thalamus），另一条传导通路经腹侧通过外侧下丘脑和前脑上行。背侧网状激活系统（RAS）包括背外侧被盖核（LDT）和脚桥被盖核（PPT）的投射；位于中脑背侧和脑桥LDT和PPT区的神经元是胆碱能神经元，并组成了通过脑桥的背侧RAS的主要部分。
腹侧RAS包括LC和DRN、结节乳头核和外侧下丘脑等。腹侧RAS通过下丘脑外侧投射至无名质（substantia innominata）、内侧隔核（medial septum）和斜角带（diagonal band）的巨细胞神经元，这些区域还有投射至皮质的神经元。DRN的5-羟色胺（5-HT）神经元在清醒时兴奋，非快速眼动（NREM）睡眠时兴奋性减低，快速眼动（REM）睡眠兴奋性最低。LC的神经元以去甲肾上腺素（NA）为神经递质来支配大脑的广泛区域，主要产生兴奋效应；LC的冲动发放频率在清醒时高，NREM睡眠时较低，REM睡眠时消失。
（四）影响因素
清醒系统的影响因素包括人格特质、感官刺激、情绪、压力、动机、睡前的担心与思考、睡眠情境与清醒的联结、刺激性物质的使用等。
人格特质偏向焦虑、神经、压抑或者完美主义等，更易激发清醒系统，这种状态容易干扰睡眠；压力事件，如人际冲突、工作压力、失业等也会触发清醒系统而导致失眠。在经历很多次夜间睡眠不足的情况下，睡眠情境与清醒的联结、睡前过度的担心与思考均会激活清醒系统，从而干扰睡眠。
清醒系统与内稳态系统相互拮抗，当个体受到有害刺激或者情绪激发时，清醒系统活动增强，全身代谢率增高，无论在清醒或者睡眠阶段，大脑整体糖代谢增加。
小贴士
若个体在睡前做一些让身体或大脑兴奋的事情，可能会激活清醒系统，导致出现夜间入睡困难、睡眠维持困难等问题。因此，避免睡前过度兴奋，是按时入睡、维持睡眠的解决方法。
避免睡前过度兴奋有以下方法：① 睡前放松身体，保持深呼吸，不去想一些可能会引起焦虑或者压力的事情，逐渐进入放松状态；② 睡前尽量不使用手机、电脑等电子设备，因为电子设备的蓝光以及从设备上接收的部分内容会引发大脑皮层兴奋，激活清醒系统，减少睡意；③ 睡前尽量不做剧烈运动、不与人发生争执或冲突等，这些行为都会一定程度上激活清醒系统。